Diagnosing metabolic disorders at hospital admission in patients with COVID-19 to evaluate the risk of bacterial sepsis: a retrospective analysis

全文:

Актуальность

Уровень заболеваемости COVID-19 за период c 2019 по 2024 г., по данным Всемирной организации здравоохранения, превысил отметку в 700 млн официально подтверждённых случаев, из которых более 7 млн закончились летальным исходом [1].

Высокий уровень смертности напрямую ассоциирован с тяжёлыми формами новой коронавирусной инфекции (COVID-19), течение которых тесно связано с развитием сопутствующих септических осложнений.

В метаанализе 2021 г., включавшем 151 исследование с участием более чем 200 тысяч пациентов с COVID-19, было установлено, что при госпитализации в отделения общего профиля сепсис диагностирован у 33% пациентов. У поступивших в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) септические осложнения выявлены среди 78% больных. У 88% пациентов ОРИТ острый респираторный дистресс- синдром предшествовал септическому шоку [2]. Сепсис, по мнению ряда авторов, может встречаться в 20–52% случаев госпитализаций по поводу COVID-19 [2, 3].

Менее очевидный, но не менее значимый механизм развития COVID-19-ассоциированного сепсиса, в том числе с присоединением бактериальной флоры, реализуется через метаболическую дисфункцию иммунных клеток слизистой оболочки кишечника. В экспериментальном исследовании R.R. Nascimento и соавт. определена роль Spike–белка COVID-19 в снижении активности лизоцима путём дегрануляции клеток Панета и истончении слизистого слоя за счёт разрушения муцина [4]. Патологические изменения метаболизма иммунных клеток кишечника и избыточная продукция провоспалительных цитокинов способствуют нарушению целостности энтероцитов и их связей между собой, индуцируя апоптоз. Развивающееся нарушение целостности кишечного барьера и моторики может привести к транслокации микроорганизмов и эндотоксинов из просвета кишечника в системный кровоток, вызывая гипервоспалительную реакцию и развитие септических осложнений [5].

При вирусном сепсисе, вызванном COVID-19, который предшествует бактериальному, у пациентов часто выявляется микрососудистый тромбоз и диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС) без признаков кровотечения [6, 7]. В исследовании J. Yu и соавт. установлено, что содержание интерлейкина-6, ключевого провоспалительного цитокина, было в 10–200 раз ниже у пациентов с COVID-19, сопровождающимся развитием вирусного сепсиса, чем у пациентов с гипервоспалительным фенотипом острого респираторного дистресс-синдрома, и в 65 раз ниже, чем у пациентов с бактериальным сепсисом [6, 8].

Важное значение в ведении больных с коронавирусной инфекцией имеет своевременное определение риска развития тяжёлого течения COVID-19, в частности присоединения бактериальных осложнений и сепсиса. Отдельного внимания заслуживают научные работы авторов, отмечающих диагностическую ценность лактата как раннего предиктора риска развития сепсиса, ассоциированного с тяжёлым течением COVID-19 [9–11].

При этом следует признать отсутствие литературных данных о возможности прогнозирования развития бактериального сепсиса на этапе среднетяжёлого течения COVID-19.

Цель

Изучить взаимосвязь между частотой развития сепсиса при COVID-19 и исходными значениями концентрации лактата, глюкозы и активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на момент госпитализации в профильное терапевтическое отделение.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Одноцентровое наблюдательное выборочное ретроспективное исследование проведено в Нижегородской областной клинической больнице им. Н.А. Семашко, на базе которой в 2020–2022 гг. был организован госпиталь для лечения пациентов с COVID-19.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• возраст 18–70 лет;
• подтверждённый диагноз COVID-19;
• объём поражения лёгких при компьютерном томографическом исследовании малый и умеренный (КТ 1–2); степень тяжести 1–3 балла по шкале NEWS-2;
• добровольно подписанная форма информированного согласия на использование медицинской организацией полученных в ходе обследования и лечения медицинских данных в научных исследованиях.

Критерии невключения:

• сахарный диабет;
• наличие признаков бактериального сепсиса и полиорганной недостаточности на момент госпитализации;
• госпитализация из приёмного покоя в ОРИТ.

Критерии исключения:

• перевод в ОРИТ в первые 5 суток после госпитализации и развитие сепсиса в эти же сроки.

Продолжительность исследования

Исследование проводилось в период с октября 2020 г. по февраль 2022 г.

Условия проведения

Все пациенты с момента госпитализации получали медикаментозное лечение в соответствии с временными методическими рекомендациями по лечению COVID-19, за период с октября 2020 г. (версия 8.1 от 01.10.2020) по февраль 2022 г. (версия 14 от 27.12.2021). Медикаментозное лечение включало проведение противовирусной терапии (фавипиравир по схеме), антикоагулянтной и антибиотикотерапии. Глюкокортикоиды назначались при развитии и прогрессировании дыхательной недостаточности.

Основной исход исследования

Основной конечной точкой исследования была частота развития сепсиса после 5-х суток с момента госпитализации пациентов в отделение общего профиля госпиталя для лечения COVID-19.

Дополнительные исходы исследования

Дополнительной конечной точкой исследования была частота исходной гиперлактатемии, гипергликемии и повышенной активности ЛДГ у пациентов, поступивших в отделение общего профиля госпиталя для лечения COVID-19.

Анализ в группах

Основные группы формировали в зависимости от возникновения у пациентов сепсиса после 5-х суток с момента госпитализации.

Группу пациентов с развившимся за время госпитализации сепсисом дополнительно делили на подгруппы по наличию исходной гиперлактатемии, гипергликемии и повышенной активности ЛДГ. Пациентов из подгруппы с исходной гиперлактатемией дополнительно разделяли по степени выраженности гиперлактатемии в следующих диапазонах:

• 2,0–4,0 ммоль/л;
• 4,1–6,0 ммоль/л;
• > 6,0 ммоль/л.

Методы регистрации исходов

Для определения концентрации глюкозы и активности ЛДГ использовали расширенный биохимической анализ крови. Лактат венозной крови определяли методом ферментативного теста (лактатдегидрогеназный) с определением скорости ферментативной реакции по конечной точке.

Диагноз «сепсис» выставляли при наличии ≥2 баллов по шкале SOFA и биохимических маркёров (С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин) не ранее 5-х суток с момента госпитализации.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко, решение зафиксировано в протоколе № 5 от 12 ноября 2020 г.

Статистический анализ

Для ра счёта минимального объёма выборки использовалась методика В.И. Паниотто (при уровне значимости 0,05 минимальный объём выборки соответствует 400 участникам). Анализ полученных данных выполнен в среде IBM–SPSS–v23 (IBM, США) и табличном процессоре MS–Excel–2016 (Microsoft, США). При анализе данных для определения показателя отношения шансов (ОШ) был использован метод бинарной логистической регрессии с расчётом 95% доверительного интервала (ДИ). Статистически значимое влияние ковариаты на зависимую переменную установлено при соблюдении следующих условий: значение p <0,05; 95% ДИ не содержит единицу.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

В исследование включены 11 647 пациентов.

Основные результаты исследования

Из 11 647 госпитализированных пациентов сепсис впоследствии был диагностирован у 627 (5,4%) пациентов, среди которых исходная гиперлактатемия была выявлена у 515, что составило 82,1% (рис. 1).

Рис. 1. Доля пациентов, госпитализированных с исходной гиперлактатемией, от общего числа поступивших с развившимся за время госпитализации сепсисом ( n =627).

Fig. 1. Proportion of patients with baseline hyperlactatemia from the total number of patients who developed sepsis during hospital stay (total n =627).

Дополнительные результаты исследования

Исходно гиперлактатемия выявлена у 7945 пациентов, что составило 68,2% общего числа вошедших в исследование (рис. 2). Распределение участников исследования по степени гиперлактатемии на момент госпитализации представлено на рис. 3, распределение по содержанию лактата среди этих пациентов — на рис. 4.

Рис. 2. Доля пациентов, госпитализированных с исходной гиперлактатемией, от общего числа вошедших в исследование ( n =11 647).

Fig. 2. Proportion of patients with baseline hyperlactatemia at admission from the total number of patients included in the study (total n =11,647).

Рис. 3. Распределение по концентрации лактата среди пациентов с исходной гиперлактатемией ( n =7945).

Fig. 3. Distribution of patients with baseline hyperlactatemia by lactate levels (total n =7,945).

Рис. 4. Распределение по концентрации лактата среди пациентов с исходной гиперлактатемией и развившимся за время госпитализации сепсисом ( n =515).

Fig. 4. Distribution of patients with baseline hyperlactatemia who developed sepsis during hospital stay by lactate levels (total n =515).

Гипергликемия на момент госпитализации выявлена у 6432 (55,2%) пациентов, повышенная активность ЛДГ на момент госпитализации зафиксирована у 6017 (51,7%). Значения этих же показателей выше верхней границы нормального диапазона у пациентов с развившимся сепсисом составили 452 (72,1%) и 459 (73,2%) для глюкозы и ЛДГ соответственно.

ОШ развития сепсиса в зависимости от исходных лабораторных показателей (гиперлактатемии, гипергликемии и повышенной активности ЛДГ) представлено в табл. 1, ОШ развития сепсиса в зависимости от степени исходной гиперлактатемии — в табл. 2.

Таблица 1. Отношение шансов развития сепсиса в зависимости от исходных лабораторных показателей

Table 1. Odds ratio for developing sepsis depending on initial laboratory parameters

Таблица 2. Отношение шансов развития сепсиса в зависимости от степени исходной гиперлактатемии

Table 2. Odds ratio for sepsis vs. baseline hyperlactatemia

Статистически значимо установлено следующее:

• при исходной гиперлактатемии (концентрация лактата ≥2,0 ммоль/л) сепсис развивается чаще в 2,85 раза ( p =0,00008);
• исходная гиперлактатемия от 2,0 до 4,0 ммоль/л статистически значимо не связана с высокой частотой развития сепсиса ( p =0,95955);
• при исходной гиперлактатемии от 4,1 до 6,0 ммоль/л частота развития сепсиса после 5-х суток госпитализации повышается в 3,6 раза ( p =0,00004), а при значениях свыше 6,0 ммоль/л — в 6 раз ( p =0,00001) по сравнению с пациентами с исходной нормолактатемией;
• при исходной гипергликемии частота развития сепсиса увеличивается в 2,18 раза ( p =0,00012);
• при исходно высокой активности ЛДГ шансы развития сепсиса увеличиваются в 2,37 раза ( p =0,00011).

Обсуждение

Гиперлактатемия — общий диагностический признак сепсиса и септического шока. Раннее определение гиперлактатемии рекомендуется для выявления пациентов со «скрытым» шоком с целью своевременной коррекции терапии. В работе M. Garcia-Alvarez и соавт. установлено, что концентрация лактата в плазме и её дальнейший мониторинг являются надёжными маркёрами тяжести заболевания и смертности [12]. Согласно третьему международному консенсусу определений для сепсиса и септического шока гиперлактатемия с наличием рефрактерной гипотензии является частью критериев септического шока. Наличие гипотензии, устойчивой к коррекции волемических нарушений и концентрация лактата >2 ммоль/л — наиболее специфические предикторы летальных исходов [13]. В исследовании A.J. Reddy и соавт. сообщается, что снижение концентрации лактата даже на 10% в течение 6 ч после поступления в ОРИТ ассоциировано со снижением смертности у пациентов с сепсисом или септическим шоком по сравнению с пациентами с неизменным уровнем гиперлактатемии. Нормализация концентрации лактата до значения <2 ммоль/л остаётся надёжным предиктором выживаемости [14]. В свою очередь, в исследовании J. Chertoff и соавт. было показано, что повышенное исходно и через 24 ч содержание лактата можно рассматривать как предиктор летального исхода [15]. Тем не менее роль лактата в качестве предиктора развития сепсиса на фоне COVID-19 остаётся неопределённой. T.P. Velavan и соавт. приходят к выводу, что концентрация лактата у госпитализированных пациентов с умеренной и тяжёлой формой COVID-19 в сравнении с амбулаторными пациентами была значительно выше, а также было отмечено достоверное снижение содержания лактата в течение госпитализации у пациентов с положительными исходами. Таким образом, повышенная концентрация лактата у пациентов с COVID-19 может быть эффективна в прогнозировании развития жизнеугрожающих осложнений, а последовательный мониторинг в условиях стационара — полезным в лечении [9]. В своём обзоре G. Carpenè и соавт. на основании анализа 19 исследований, посвящённых гиперлактатемии на фоне COVID-19 с участием 6459 пациентов, установили, что отслеживание концентрации лактата в крови при поступлении и во время лечения может быть эффективным предиктором высокого риска неблагоприятного течения COVID-19 [10]. Энергетический кризис при COVID-19 обусловлен нарушением метаболических процессов в организме. Усиление аэробного гликолиза, связанное с воспалением, приводит к запуску анаэробного пути энергообеспечения клетки, сопровождающегося гиперлактатемией и значительным повышением активности ЛДГ в периферической крови, что, в свою очередь, отражает степень тканевой гипоксии [16]. Дефицит энергии приводит к запуску ядром клетки апоптоза, усиливающего повреждение органов и тканей. Активация анаэробного гликолиза — важный компенсаторный механизм, цель которого состоит в обеспечении функционирования клетки в состоянии энергодефицита при COVID-19. Гиперпродукция лактата приводит к выраженному закислению внутриклеточной среды и снижению pH крови, вызывая риск возникновения жизнеугрожающих состояний [17]. Следовательно, обнаружение повышенной концентрации лактата и дальнейший её мониторинг на фоне COVID-19 становится важным диагностическим маркёром нарушения энергетического гомеостаза клеток. Однако стоит отметить, что этот показатель отслеживают преимущественно у пациентов с тяжёлым течением COVID-19, находящихся в ОРИТ. При госпитализации пациентов со среднетяжёлым течением COVID-19 в отделения общего профиля концентрация лактата зачастую не обращает на себя внимание врача общей практики. Гиперлактатемия и высокая активность ЛДГ напрямую коррелируют с тяжестью течения COVID-19 и могут стать перспективными показателями в решении вопросов дальнейшего ведения пациентов [11]. Результаты исследования могут свидетельствовать о потенциальной прогностической ценности измерения концентрации лактата, активности ЛДГ и концентрации глюкозы для определения риска развития сепсиса при среднетяжёлом течении COVID-19. Кроме того, следует отметить важность полученных результатов для внесения корректив в тактику профилактики инфекционных осложнений при COVID-19, которая может включать в себя изменения в составе инфузионной терапии и нутритивной поддержки, ориентированные на метаболические мишени.

Ограничения исследования

Основное ограничение исследования сводится к его ретроспетивности. Выбор в пользу такого дизайна исследования связан с высокой нагрузкой и ненормированным графиком работы в условиях госпиталя для пациентов с COVID-19, что исключало возможность выполнения проспективного анализа.

Заключение

Исследование показало, что мониторинг метаболических показателей в момент госпитализации может позволить прогнозировать развитие сепсиса у больных со среднетяжёлым течением COVID-19.

Исходная гиперлактатемия ассоциирована с развитием сепсиса при COVID-19, и концентрацию лактата ≥4,1 ммоль/л на ранних этапах госпитализации можно рассматривать в качестве потенциального предиктора возможных септических осложнений.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад автора. Автор подтверждает соответствие степени своего участия международным критериям ICMJE (разработал концепцию, провёл исследование и подготовку статьи, прочёл и одобрил финальную версию перед публикацией).

Additional information

Funding source. The author claims to have received no external funding for the study.

Competing interests. The author declares no explicit or potential conflicts of interests associated with the publication of this article.

Author contribution. The author’s contribution meets the international ICMJE criteria (developed the concept, conducted the research and prepared the manuscript, read and approved the final version before publication).

作者简介

Artur Trikole

编辑信件的主要联系方式.
Email: atrikole95@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-5158-7051
SPIN 代码: 5808-7259
俄罗斯联邦, 190 Rodionova st., 603093 Nizhny Novgorod

参考

补充文件

附件文件

动作

1. JATS XML

下载

2. Fig. 1. Proportion of patients with baseline hyperlactatemia from the total number of patients who developed sepsis during hospital stay (total n =627).

下载 (350KB)

索引源数据

3. Fig. 2. Proportion of patients with baseline hyperlactatemia at admission from the total number of patients included in the study (total n =11,647).

下载 (350KB)

索引源数据

4. Fig. 3. Distribution of patients with baseline hyperlactatemia by lactate levels (total n =7,945).

下载 (350KB)

索引源数据

5. Fig. 4. Distribution of patients with baseline hyperlactatemia who developed sepsis during hospital stay by lactate levels (total n =515).

下载 (348KB)

索引源数据