Predictive value of hypernatremia in the hyperacute period of ischemic stroke of different pathogenetic subtypes

Full Text

Обоснование

Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) остаётся одной из существенных проблем современного здравоохранения, занимая второе место в структуре общей смертности населения России и являясь ведущей причиной стойкой утраты трудоспособности [1, 2]. Несмотря на значительные успехи в профилактике, ранней диагностики и лечении ОНМК, многие аспекты, связанные с данным заболеванием, остаются нерешёнными и требуют дальнейшего изучения [3, 4].

Наиболее часто встречающимся типом ОНМК является ишемический инсульт (ИИ) [5]. В течении ИИ выделяют 4 периода: острейший, острый, ранний восстановительный и поздний восстановительный, из которых именно острейший период характеризуется наиболее тяжёлым течением и высокой летальностью [6]. Изучение закономерностей течения ИИ в первые пять суток заболевания позволит оптимально подобрать дальнейшую терапевтическую тактику и спрогнозировать исход заболевания [7].

В настоящее время накоплен большой объём клинических данных, касающихся патогенеза, распространённости и особенностей различных подтипов ИИ.

На основе этих данных сформулирована концепция гетерогенности ИИ. Она позволяет выделить следующие подтипы: атеротромботический (АТ), кардиоэмболический (КЭ), лакунарный, гемодинамический, микроциркуляторный [8–10].

При тяжёлом ИИ в числе многих клинических аспектов, определяющих особенности течения и исходы, особое значение имеют нарушения водно-электролитного баланса [11, 12]. При этом могут развиваться как гипонатриемические, так и гиперосмолярные гипернатриемические состояния [13]. Последние, являясь, по сути, проявлением симптомов выпадения функций, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. К числу гипернатриемических синдромов при тяжёлом ИИ относится синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ) и центральный сольтеряющий синдром. Для этих состояний характерно формирование осмотического градиента, приводящего к усилению эффекта отёка мозга. Гипернатриемическое гиперосмолярное состояние представлено несахарным диабетом.

Прогнозирование различных аспектов ИИ — естественное продолжение диагностики и оценки состояния больного, направленное на изучение особенностей течения заболевания, а также определение его вероятного исхода. Изучение предикторных аспектов водно-электролитных нарушений для исходов ИИ крайне важно для поддержки принятия решений при лечении пациентов с данным заболеванием.

Цель исследования — оценка прогностической ценности водно-электролитных нарушений в острейшем периоде КЭ- и АТ-подтипов ИИ для течения и исходов заболевания.

Методы

Дизайн исследования

Проведено обсервационное одноцентровое проспективное выборочное неконтролируемое исследование.

Критерии соответствия

В исследование включены 96 пациентов, госпитализированных в Оренбургскую областную клиническую больницу им. В.И. Войнова и Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова в течение суток от начала заболевания.

Критерии включения: острейший период тяжёлого ИИ патогенетических подтипов КЭ и АТ; возраст от 30 до 80 лет; период стационарного лечения — 2016–2017 гг.

Диагноз устанавливали на основании данных анамнеза, клинической картины и подтверждали при помощи компьютерной томографии. Для определения патогенетического подтипа ИИ применяли критерии Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (SSS-TOAST) [14]. Тяжесть неврологического дефицита устанавливали по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) [15].

Критерий невключения — диагностирование состояний, характеризующихся изменением осмолярности плазмы неэлектролитной природы.

Пациентов включали в исследование в течение всего периода их нахождения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.

Условия проведения

Обследование и лечение пациентов с ИИ проводили в соответствии с клиническими рекомендациями, порядками и стандартами оказания медицинской помощи.

Продолжительность исследования

Контрольными точками для оценки ключевых показателей состояния пациентов по шкалам клинического состояния и измерения концентрации натрия в плазме крови являлись 1 и 5-е сутки госпитализации.

Исследование проведено в 2016–2018 гг.

Описание медицинского вмешательства

Лечение пациентов с ИИ проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями, порядками и стандартами оказания медицинской помощи. Дополнительного вмешательства в лечение и диагностику пациентов, связанного с проводимым исследованием, не осуществлялось.

С целью определения вида и выраженности водно-электролитных расстройств у пациентов в исследуемой группе измеряли центральное венозное давление, проводили осмометрию плазмы крови и мочи, устанавливали уровень натрия плазмы крови и мочи, калия плазмы крови, содержания кислорода и углекислого газа, а также концентрации водородных ионов в плазме артериальной крови.

На 1, 3, 5-е сутки от начала заболевания оценивали изменения по шкале NIHSS, концентрацию натрия в плазме крови. Осмолярность плазмы крови менее 275,0 мосмоль/л определяли как гипоосмолярное состояние, выше 295,0 мосомль/л — как гиперосмолярное. Снижение концентрации натрия в плазме крови менее 135,0 ммоль/л расценивали как гипонатриемическое состояние, повышение более 145,0 ммоль/л — как гипернатриемическое.

Использовано следующее медицинское оборудование: спиральный компьютерный томограф Toshiba Aquilion64 (Япония), автоматический анализатор электролитов и газов крови EasyStat (Medica Corporation, США), биохимический автоматический анализатор Random Access A-25 (BioSystems SA, Испания); автоматический коагулометр Sysmex 460 (Япония), гематологический анализатор КХ-21N (Sysmex Corporation, Япония), осмометр криоскопический медицинский ОСКР-1М (Россия).

Основной исход исследования

Основной конечной точкой исследования была летальность в период до 28-х суток от начала заболевания и ее взаимосвязь с видом и выраженностью водно-электролитных расстройств.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Оренбургского государственного медицинского университета №2 от 20 января 2016 г.

Статистический анализ

Расчет размера выборки участников для получения репрезентативных результатов по отношению к генеральной совокупности не проводили.

Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определённого исхода применяли метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определяли по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считали статистически значимыми при p <0,05.

Математическое моделирование и обработку полученных данных производили в программе STATISTICA-10.0 (StatSoft, США), а также с использованием программы StatTech v. 4.6.3 (ООО «Статтех», Россия).

Количественные данные представлены в виде медианы (Me), верхнего и нижнего квартилей [Q1; Q3], качественные — в виде абсолютного количества (n) и процентов (%). Значимость различия количественных показателей оценивали с помощью непараметрического U-критерия Манна–Уитни, качественных показателей — критерия χ² Пирсона. В качестве значимого принят уровень достоверности p <0,05.

Результаты

В исследование включены 96 пациентов в острейшем периоде ИИ за период 2016–2017 гг. в острейшем периоде тяжёлого ИИ патогенетических подтипов КЭ и АТ в возрасте от 30 до 80 лет. У 89 (92,7%) пациентов диагностирован ИИ в каротидных бассейнах, у 7 (7,29%) в вертебрально-базилярном бассейне.

При КЭ-подтипе летальный исход зарегистрирован у 15 (38,46%) пациентов из 39 случаев ИИ КЭ-подтипа, включённых в исследование. При АТ-подтипе летальные исходы зарегистрированы у 20 (35,08%) пациентов из 57 пациентов с АТ, включённых в выборку. Летальные исходы для всей выборки зарегистрированы у 35 (36,5%) пациентов.

В первые сутки ИИ неврологический дефицит по шкале NIHSS был более выражен при КЭ-подтипе (средний балл по шкале NIHSS 17,71 балла), чем при АТ (средний балл по шкале NIHSS 14,63 балла). На 5-е сутки разница среднего балла по шкале NIHSS уменьшилась и составила 18,58 балла для КЭ-подтипа и 18,14 балла для АТ-подтипа.

Гипоосмолярный синдром определён у 12 (12,5%) пациентов, изоосмолярный у 58 (60,4%), гиперосмолярный у 26 (27,1%). У большинства пациентов с гиперосмолярным синдромом диагностирована гиповолемия разной степени выраженности, что соответствует картине проявлений синдрома несахарного диабета (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика пациентов с водно-электролитными нарушениями по клинико-неврологическим параметрам

Table 1. Clinical and neurological characteristics of patients with water-electrolyte imbalance

	Гиперосмолярный синдром, n (%)	Изоосмолярный синдром, n (%)	Гипоосмолярный синдром, n (%)	Всего, n (%)
Всего пациентов	26 (100%)	58 (100%)	12 (100%)	96 (100%)
Мужчины	9 (34,6%)	24 (41,4%)	7 (58,3%)	40 (41,7%)
Женщины	17 (65,4%)	34 (58,6%)	5 (41,7%)	56 (58,3%)
Правая средняя мозговая артерия	12 (46,2%)	18 (31,0%)	5 (41,7%)	35 (36,5%)
Левая средняя мозговая артерия	11 (42,30%)	36 (62,0%)	7 (58,3%)	54 (56,2%)
Вертебрально-базилярный бассейн	3 (11,5%)	4 (6,9%)	0 (0%)	7 (7,3%)
Атеротромботический подтип	16 (61,6%)	32 (55,2%)	9 (75%)	57 (59,4%)
Кардиоэмболический подтип	10 (38,46%)	26 (44,8%)	3 (25%)	39 (40,6%)
Возраст, лет, Me [Q1; Q3]	73,7 [72, 6; 78, 8]	69,6 [63, 00; 77, 00]	68,6 [62, 3; 74, 9]
Средний балл по APACHE, баллы, Me [Q1; Q3]	17,4 [15, 9; 18, 9]	14,4 [12, 00; 17, 00]	14,9 [12, 6; 17, 4]
Летальность	18 (69,2%)	13 (22,4%)	4 (33,3%)	35 (36,5%)

 

При анализе данных получены следующие результаты. Гипоосмолярный синдром чаще возникал при поражении левой средней мозговой артерии — 7 (58,3%) пациентов, а также в случаях АТ-подтипа — 9 (75%) пациентов. В данной выборке пациентов не зафиксировано не одного случая поражения в вертебро-базилярном бассейне.

Гиперосмолярный синдром наблюдали в равной степени как при поражениях левой средней мозговой артерии — 11 (42,3%) пациентов, так и при поражениях правой мозговой артерии — 12 (46,1%) пациентов. Гиперосмолярный синдром чаще диагностировали у пациентов с АТ-подтипом — 16 (61,6%) пациентов.

При оценке риска летального исхода по шкале APACHE II отмечали равные значения при изоосмолярных (средний балл 14,4) и при гипоосмолярных состояниях (средний балл 14,9), тогда как при гиперосмолярных состояниях риск летального исхода был выше (средний балл 17,4). При этом отмечали нарастание гипернатриемии с 1-х по 5-е сутки заболевания.

Летальность в группах пациентов с гипо-, изо- и гиперосмолярными состояниями представлена на рис. 1. Наибольшей летальностью отличался гиперосмолярный синдром. Из 26 пациентов с гиперосмолярным синдромом у 18 (69,2%) пациентов зарегистрирован летальный исход.

 

Рис. 1. Сравнительная характеристика летальности при различной осмолярности в первые сутки ишемического инсульта

Fig. 1. Comparative analysis of mortality at varying osmolarity levels within the first 24 hours of ischemic stroke

 

При оценке прогностической значимости концентрации натрия плазмы крови на 5-е сутки при изо- и гипернатриемических состояниях для исхода АТ-подтипа ИИ с помощью ROC-анализа получена следующая кривая (рис. 2).

 

Рис. 2. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности летального исхода от уровня натрия на пятые сутки для атеротромботического подтипа ишемического инсульта

Fig. 2. ROC curve demonstrating the relationship between plasma sodium level on Day 5 and the probability of mortality in patients with the atherothrombotic ischemic stroke subtype

 

Площадь под ROC-кривой составила 0,803±0,070, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,666–0,940. Полученная модель была статистически значимой (p <0,001).

Пороговое значение концентрации натрия плазмы крови на 5-е сутки при изо- и гипернатриемических состояниях для АТ-подтипа ИИ в точке cut-off, которой соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 141,9 ммоль/л (табл. 2). Летальные исходы прогнозировали при концентрации натрия плазмы крови на 5-е сутки АТ-подтипа выше данной величины или равной ей. Чувствительность и специфичность модели составили 88,9 и 71,0% соответственно.

 

Таблица 2. Пороговые значения уровня натрия плазмы крови на пятые сутки для атеротромботического подтипа ишемического инсульта

Table 2. Threshold plasma sodium levels on Day 5 for the atherothrombotic ischemic stroke subtype

Порог	Чувствительность (Se), %	Специфичность (Sp), %	PPV	NPV
143,90	66,7	87,1	75,0	81,8
143,50	66,7	83,9	70,6	81,2
143,40	72,2	83,9	72,2	83,9
143,20	72,2	77,4	65,0	82,8
143,00	77,8	77,4	66,7	85,7
142,50	83,3	71,0	62,5	88,0
141,90	88,9	71,0	64,0	91,7
141,70	88,9	64,5	59,3	90,9
141,30	88,9	58,1	55,2	90,0

 

При оценке прогностической значимости концентрации натрия плазмы крови на 5-е сутки при изо- и гипернатриемических состояниях на исход КЭ-подтипа ИИ с помощью ROC-анализа получена следующая кривая (рис. 3).

 

Рис. 3. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности летального исхода уровня натрия на пятые сутки для кардиоэмболического подтипа ишемического инсульта

Fig. 3. ROC curve demonstrating the relationship between plasma sodium level on Day 5 and the probability of mortality for the cardioembolic ischemic stroke subtype

 

Площадь под ROC-кривой составила 0,806±0,082 с 95% ДИ 0,645–0,967. Полученная модель была статистически значимой (p=0,003).

Пороговое значение концентрации натрия плазмы крови на 5-е сутки для КЭ-подтипа при изо- и гипернатриемических состояниях в точке cut-off, которой соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 144,0 ммоль/л (табл. 3). Летальные исходы прогнозировали при концентрации натрия плазмы крови на 5-е сутки для КЭ-подтипа выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 69,2 и 86,4% соответственно.

 

Таблица 3. Пороговые значения уровня натрия плазмы крови на пятые сутки для кардиоэмболического подтипа ишемического инсульта

Table 3. Threshold plasma sodium levels on Day 5 for the cardioembolic ischemic stroke subtype

Порог	Чувствительность (Se), %	Специфичность (Sp), %	PPV	NPV
144,30	53,8	86,4	70,0	76,0
144,00	69,2	86,4	75,0	82,6
143,10	69,2	77,3	64,3	81,0
143,00	84,6	68,2	61,1	88,2
141,40	84,6	59,1	55,0	86,7
141,00	92,3	59,1	57,1	92,9
140,70	92,3	54,5	54,5	92,3

 

При оценке прогностической значимости концентрации натрия плазмы крови на 5-е сутки при изо- и гипернатриемических состояниях на исход для всей выборки пациентов с помощью ROC-анализа получена следующая кривая (рис. 4).

 

Рис. 4. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности летального исхода от уровня натрия для всей выборки на пятые сутки

Fig. 4. ROC curve demonstrating the relationship between plasma sodium level on Day 5 and the probability of mortality for the entire cohort

 

Площадь под ROC-кривой составила 0,800±0,053 с 95% ДИ 0,696–0,905. Полученная модель была статистически значимой (p <0,001).

Пороговое значение концентрации натрия плазмы крови на 5-е сутки при изо- и гипернатриемических состояниях для всей выборки пациентов с ИИ в точке cut-off, которой соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 141,9 ммоль/л (табл. 4). Летальные исходы прогнозировали при концентрации натрия плазмы крови для всей выборки на 5-е сутки выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 87,1 и 67,9% соответственно.

 

Таблица 4. Пороговые значения уровня натрия плазмы крови для всей выборки на пятые сутки

Table 4. Threshold plasma sodium levels for the entire cohort on Day 5

Порог	Чувствительность (Se), %	Специфичность (Sp), %	PPV	NPV
144,30	54,8	86,8	70,8	76,7
144,00	64,5	86,8	74,1	80,7
143,90	67,7	86,8	75,0	82,1
143,50	67,7	83,0	70,0	81,5
143,40	71,0	83,0	71,0	83,0
143,10	71,0	77,4	64,7	82,0
143,00	80,6	73,6	64,1	86,7
142,90	80,6	71,7	62,5	86,4
142,50	83,9	67,9	60,5	87,8
141,90	87,1	67,9	61,4	90,0
141,40	87,1	62,3	57,4	89,2
141,30	87,1	58,5	55,1	88,6
141,20	87,1	56,6	54,0	88,2
141,00	90,3	54,7	53,8	90,6

 

Обсуждение

В проведённом исследовании КЭ-подтип ИИ отличала большая изначальная тяжесть неврологического дефекта, более тяжёлое течение и большие риски развития летального исхода — 38,46% против 35,08% при АТ-подтипе, что полностью соответствует отечественным и зарубежным данным [16] и может объясняться изначально большей вовлечённостью в патологический процесс сердечно-сосудистой системы у этой группы пациентов.

Результаты исследования показывают, что наибольшая летальность отмечена при гиперосмолярном гипернатриемическом синдроме, что связано с выключением функции гипоталамо-гипофизарной системы вследствие прямых или вторичных структурных повреждений головного мозга при тяжёлом ИИ. Этот вывод полностью согласуется с литературными данными [17–23].

Гиперосмолярные гипернатриемические синдромы также характеризуются летальностью большей, чем в группе пациентов с изоосмолярными состояниями. При этом летальность при гипонатриемических состояниях значимо ниже, чем при гиперосмолярной гипернатриемии. В связи с этим именно гиперосмолярный гипернатриемический синдром может рассматриваться как наиболее тяжёлое нарушение водно-электролитного обмена в данной группе пациентов [17–23].

ROC-анализ показал хорошую прогностическую значимость уровня натрия плазмы крови в острейшем периоде заболевания для прогнозирования летальности. Такой вывод был справедлив как для КЭ, так и для АТ-подтипа, а также для выборки в целом.

Новизной нашего исследования является уточнение прогностической значимости уровня натрия плазмы крови в оценке исхода у пациентов с ИИ, а также его сопоставление при АТ- и КТ-подтипах. Результаты направлены на оптимизацию интенсивной терапии в вопросе коррекции водно-электролитных нарушений у пациентов с ИИ.

Ограничения исследования

Репрезентативность данного исследования ограничивает размера выборки участников (расчёт достаточного размера выборки не проводили), в связи с чем полученные результаты и заключения не могут быть экстраполированы на генеральную совокупность аналогичных больных.

Заключение

Гипернатриемический гиперосмолярный синдром, развившийся в острейшем периоде ИИ, является самостоятельным предиктором летального исхода. Доказана высокая прогностическая ценность концентрации натрия плазмы в острейшем периоде ИИ различных патогенетических подтипов.

Пороговое значение концентрации натрия плазмы крови на 5-е сутки при изо- и гипернатриемических состояниях для всей выборки пациентов с ИИ составляет 141,9 ммоль/л. Летальные исходы прогнозировали при концентрации натрия плазмы крови для всей выборки на 5-е сутки выше данной величины или равном ей. Эту закономерность можно объяснить тем, что в клинике ИИ начинает преобладать общемозговая симптоматика, наблюдаются грубые нарушения дыхания, требующие использования искусственной вентиляции лёгких.

Важно, что такие закономерности более выражены у пациентов с гиповолемической гипернатриемией в сравнении с нормо- и гиперволемической формой. При этом дальнейшие изучение прогностической роли нарушений водно-электролитного гомеостаза на течение и исход ИИ может быть полезно в целях верификации предикторов неблагоприятного исхода.

Дополнительная информация

Вклад авторов. В.И. Ершов, А.Н. Чирков, К.Ю. Крылов — концепция и дизайн исследования; Ю.И. Куракина, А.С. Добрынин — сбор и обработка материалов; В.И. Ершов, А.Н. Чирков — анализ полученных данных, написание текста. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи до публикации.

Этическая экспертиза. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Оренбургского государственного медицинского университета №2 от 20 января 2016 г.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения.

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Additional information

Author contribution. V.I. Ershov, A.N. Chirkov, and K.Yu. Krylov contributed to the study concept and design; Yu.I. Kurakina and A.S. Dobrynin collected and processed data; V.I. Ershov and A.N. Chirkov analyzed data and drafted the manuscript. All authors significantly contributed to the study execution and manuscript preparation, reviewed and approved the final version of the article for publication.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Orenburg State Medical University (protocol No. 2 dated 20 Jan 2016).

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare no explicit or potential conflicts of interest associated with the study and publication of this article.

Statement of originality. The authors did not use previously published data during the creation of this work.

Data availability statement. All data obtained in this study are available in the article.

Generative AI. Generative AI technologies were not used in creating this article.

Provenance and peer review. This article was submitted independently and underwent standard peer review, involving two external reviewers, a member of the editorial board, and the scientific editor.

About the authors

Aleksandr N. Chirkov

Orenburg State Medical University; Voynov Orenburg Regional Clinical Hospital

Email: log82@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4368-832X
SPIN-code: 6604-3149

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 6 Sovetskaya st, Orenburg, 460014; Orenburg

Vadim I. Ershov

Orenburg State Medical University; University Scientific and Clinical Center of Neurology, Neuro-Intensive Care and Neurosurgery

Email: ervad2010@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9150-0382
SPIN-code: 2400-1759

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 6 Sovetskaya st, Orenburg, 460014; Orenburg

Yulia I. Kurakina

Orenburg State Medical University

Email: yulya.kurakina.14@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-3948-2865
Russian Federation, 6 Sovetskaya st, Orenburg, 460014

Aleksey S. Dobrynin

Orenburg State Medical University; Voynov Orenburg Regional Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: aleksey.dobrynin.Or@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-6757-5389
SPIN-code: 1592-4884
Russian Federation, 6 Sovetskaya st, Orenburg, 460014; Orenburg

Kirill Yu. Krylov

Burdenko National Medical Research Center for Neurosurgery; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: krkerk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1807-7546
SPIN-code: 9435-0854

Associate Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files