A case of using specialized therapeutic nutrition containing betaine anhydride in a patient with homocystinuria

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Гомоцистинурия (ГЦУ) – гетерогенная группа наследственных болезней обмена веществ, обусловленная нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Основное проявление заболевания – повышение уровня общего гомоцистеина, при этом аминокислотный профиль отличается в зависимости от формы ГЦУ [1; 2].

Гомоцистинурия встречается редко, хотя данные о ее эпидемиологии, как и других орфанных заболеваний, противоречивые и часто заниженные. В разных исследованиях распространенность гомоцистинурии варьировалась от 1:1800 до 1:900000 в зависимости от метода диагностики (скрининг среди новорожденных или количество диагностированных случаев) [3]. Более высокая частота заболеваемости наблюдается в странах Ближнего Востока. Например, в Катаре она достигла 1:1800. В США предполагаемая распространенность классической гомоцистинурии составляет 1:100000-200000, хотя результаты недавно опубликованного исследования свидетельствуют о том, что фактически она по крайней мере в 10 раз выше и может достигать 1:10000 [4].

Терапевтические подходы заключаются в назначении витамина В6 (пиридоксин), бетаина и/или диетической коррекции и лечении симптомов. Основная цель терапии — снижение уровня общего гомоцистеина в плазме крови. Также важным является поддержание нормального питания пациента, уровня метионина крови и других незаменимых аминокислот, содержащихся в высокобелковых продуктах (фенилаланин, триптофан, валин). Для пиридоксинчувствительных форм гомоцистинурии хорошим ответом на терапию является поддержание плазменных концентраций общего гомоцистеина <50 мкмоль/л, для пиридоксинрезистентных форм - не выше 100–120 мкмоль/л. Дополнительной мерой снижения концентрации гомоцистеина и метионина в крови является ограничение поступления этих аминокислот с пищей (низкобелковая диета). При этом необходимо помнить, что чрезмерное ограничение поступления метионина с пищей и снижение концентрации метионина плазмы ниже нормального уровня может вызывать задержку роста и психомоторного развития у детей [3].

Использование бетаина рекомендовано в ситуациях, когда невозможно достигнуть снижения уровня гомоцистеина другими способами. Бетаин является донором метильных групп в превращении гомоцистеина в метионин при дефиците цистатион-синтетазы. Ответ на терапию бетаином вариабелен, соответственно, дозировка препарата подбирается индивидуально. Для детей стартовой предлагается считать дозировку 100 мг/кг в сутки в два приема, для взрослых - 6 г/сут в два приема.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациентка 2013 г.р. наблюдается в Российской детской клинической больнице ФГАОУ РДКБ Минздрава России и консультативно-диагностическом отделении Медико-генетического центра (Генетической клиники) НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ с основным диагнозом: Гомоцистинурия, ассоциированная с гомозиготной мутацией с.785C>T (Thr262Met) в гене CBS, пиридоксинчувствительная форма. Осложнения основного диагноза: Последствия острого нарушения мозгового кровообращения от августа 2020 г. Левосторонний спастический гемипарез, легкий. Атактико-полиневритический синдром. Дизартрия. Нарушение психоречевого развития. Сопутствующий: Первичная артериальная гипертензия 1 ст., низкий риск. Другие уточненные нарушения свертываемости.

Анамнез жизни и заболевания:

Ребенок от 4 беременности бихориальной двойней (один плод замерший), 2-х родов. Беременность протекала на фоне токсикоза, угрозы прерывания, отеков в 3 триместре. Роды срочные, самостоятельные. Масса тела при рождении 3600 г, длина тела 52 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Находилась на грудном вскармливании до 8,5 мес. Формула развития: голову держит с 2,5 месяцев, переворачивается с 4 мес., сидит с 6 мес., ползает с 8 мес., ходит с 1 г. 1 мес. Речевое развитие: первое слово до года. Фразовая речь с 1,5 лет.

Анамнез заболевания

В возрасте 1 года наблюдалась неврологом по поводу задержки психомоторного развития (неустойчивое стояние в 9 месяцев). Самостоятельно пошла в 1 год 1 месяц, отмечалась неустойчивая походка. В 3 неустойчивость походки сохранялась, отмечались периодические падения, снижение двигательной активности по сравнению со сверстниками, тремор в руках при выполнении мелких движений.

В возрасте 6 лет консультирована врачом-неврологом по месту жительства, диагноз: Резидуально-органическая энцефалопатия с когнитивными нарушениями. Получала курсы медикаментозной терапии (витамины группы В, гопантеновая кислота, левокарнитин, ноотропные средства) с положительной динамикой в виде увеличения объема двигательной активности. Одновременно находилась под наблюдением у ортопеда с диагнозом: Сколиоз грудопоясничного отдела позвоночника 1-2 степени, комбинированное плоскостопие, вальгусная установка обеих стоп, преимущественно справа.

В возрасте 6 лет родители отметили у больной сходящееся косоглазие. После обследования офтальмологом был поставлен диагноз: Врожденный подвывих хрусталика с двух сторон. Врожденная миопия 3 степени, сложный прямой миопический астигматизм 1 степени обоих глаз. Двух сторонняя рефракционная амблиопия 3 степени, аккомодационная экзотропия с двух сторон. Заподозрен синдром Марфана. На основании предполагаемого диагноза была проведена консультация генетика и выполнены генетические исследования.

По результатам генетических исследований в пятне высушенной крови методом тандемной масс спектрометрии выявлено повышение концентрации метионина 171,89 мкмоль/л (при норме 6 - 155 мкмоль/л). Общий гомоцистеин в крови был значительно повышен и составил 294,78 мкмоль/л (при норме 2,76-7,62 мкмоль/л). Одновременно с обследованием назначалось лечение: левокарнитин, циннаризин, витамины группы В, фолиевая кислота, ингибиторы АПФ, а также мероприятия лечебной физкультуры и физиотерапии. На фоне проведенной терапии отмечалась положительная динамика в виде улучшения самочувствия, пациентка стала активнее, улучшился мышечный тонус.

Диагноз гомоцистинурия был подтвержден молекулярно-генетическим методом (секвенирование по Сэнгеру), выявившим гомозиготную мутацию c.785C>T (Thr262Met) в 9 экзоне гена CBS.

На основании установленного диагноза классическая гомоцистинурия, была назначена терапия согласно клиническим рекомендациям «Нарушение обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия)». Помимо лекарственной терапии (ингибиторы АПФ), витаминотерапии (витамины группы В, фолиевая кислота) и симптоматического лечения, пациентке была подобрана лечебная диета. Основой диеты является ограничение потребления продуктов, содержащих метионин и дополнительное назначение смеси лечебного питания без метионина в количестве 75 г смеси в сутки. Также для коррекции уровня гомоцистеина в крови пациентка дополнительно применяла бетаин, производимый не на территории РФ, в дозе 6 г в сутки с хорошим эффектом в виде нормализации показателей гомоцистеина и метионина в крови [таблицы 1, 2].

На фоне проводимой лекарственной терапии совместно с индивидуально подобранной диетой и включением бетаина, общее состояние пациентки улучшилось в виде улучшения психоречевого развития, уменьшения степени гемипареза и отсутствия повторных острых нарушений мозгового кровообращения.

Особое место в лечении гомоцистинурии занимает терапия бетаином, который является патогенетическим методом лечения данного заболевания и, согласно накопленному мировому опыту, должна проводиться пожизненно с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента. Специализированный продукт диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», (содержащего в составе безводный бетаин) является первым в Российской Федерации разработанным продуктом, содержащим бетаин в необходимой концентрации для осуществления терапии пациентов, страдающих гомоцистинурией, а также пациентов с другими заболеваниями и синдромами, сопровождающимися повышением гомоцистеина.

Нашей пациентке была произведена замена принимаемого зарубежного препарата, содержащего бетаин на российский аналог-продукт «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®». Другая терапия осталась без изменений.

РЕЗУЛЬТАТАЫ ТЕРАПИИ

С целью клинической апробации специализированного продукта диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», (содержащего в составе бетаин ангидрид), пациентке была произведена замена принимаемого препарата на продукт лечебного питания. Другая терапия осталась без изменений.

До начала приема специализированного продукта лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», были измерены уровни общего гомоцистеина, цистина и метионина в пятне высушенной крови методом тандемной масс спектрометрии. В результате, базовый уровень показателей был в пределах нормы и составил: гомоцистеин – 4,16 мкмоль/л, цистин - 11,6 мкмоль/л, метионин – 19,38 мкмоль/л.

Спустя месяц приема специализированного продукта диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®» в составе комплексной терапии заболевания, уровни показателей основных аминокислот изменились, но остались в пределах нормальных референсных значений. Уровень гомоцистеина составил 9,9 мкмоль/л, цистина - 11,3 мкмоль/л, метионина – 32,23 мкмоль/л.

При этом, при физикальном осмотре, измерении жизненно важных показателей и оценке темпов развития клинически значимых отклонений выявлено не было. Течение заболевания в целом также осталось без изменений. Отмечались жалобы на носовые кровотечения и головные боли. Все указанные жалобы отмечались у пациентки и ранее, а отчетливой связи с приемом продукта лечебного питания отмечено не было.

Прием продукта лечебного питания переносился хорошо, жалоб со стороны органов желудочно-кишечного тракта зарегистрировано не было. Пациентка отметила отличные вкусовые качества продукта.

После прекращения приема специализированного продукта диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®» и перевода пациентки на прежнюю терапию, изменений в общем состоянии выявлено не было. Таким образом, российский аналог «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», содержащего в составе безводный бетаин может быть альтернативой заменой импортным препаратам, содержащих Бетаин.

ОБСУЖДЕНИЕ результатов

На фоне назначения специализированного продукта диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», содержащего в составе безводный бетаин, улучшения общего состояния больной или течения заболевания выявлено, не было. Основной причиной этого является эффективная комплексная лекарственная и дието терапии, назначенные пациентке до начала апробации продукта лечебного питания.

Отсутствие клинических проявлений обострения заболевания и хорошая переносимость продукта лечебного питания может считаться положительным результатом проведенной клинической апробации.

Несмотря на повышение уровня показателей метионина и гомоцистеина в крови пациентки, их концентрация в крови оставалась в пределах нормальных референсных значений, принятых в лаборатории генетического центра, а также значительно ниже рекомендованных целевых значений концентраций, принятых для пациентов, страдающих пиридоксинчувствительной формой гомоцистинурии. Выявленные изменения могли быть связаны как с чувствительностью лабораторного анализатора, так и индивидуальными особенностями и восприимчивости к больной к проводимому лечению.

Заключение

Включение в состав комплексной терапии специализированного диетического лечебного питания и дополнительное назначение бетаина является эффективным методом поддержания стабильного состояния больных гомоцистинурией.

Прием продукта лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», содержащего в составе безводный бетаин, пациентке с пиридоксинчувствительной формой гомоцистинурией в течение 30 дней в составе комплексного лечения, не оказал существенного влияния на общее состояние больной, течение заболевания и основные показатели обмена серосодержащих аминокислот.

Назначении пациентам продукта диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», содержащего в составе безводный бетаин, или их переводе на данный продукт, должно осуществляться под контролем общего состояния больных, а также систематическим определением показателей метаболизма серосодержащих аминокислот. Данный продукт диетического лечебного питания показал сопоставимую эффективность с импортными препаратами, содержащих бетаин и может быть рекомендован в качестве специализированного продукта диетического лечебного питания, предназначенного для лечения пациентов с подтвержденным диагнозом гомоцистинурия, и другими заболеваниями, и синдромами, сопровождающимися повышением уровня гомоцистеина в крови.

About the authors

Anna A. Agafonova

Research Institute of Medical Genetics Federal State Budgetary Scientific Institution Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: annaagafonova73624@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-2797-2737

Head of the Department of Hereditary Diseases

Russian Federation, 634050, Tomsk, Moskovsky Trakt, 3

Svetlana V. Mikhaylovna

Russian Children's Clinical Hospital is a branch of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: svetychvital@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2115-985X

PhD, Head of the Department of Medical Genetics

Russian Federation, 119571, Moscow, Leninsky Prospekt, 117, Building 1

Natalya A. Votyakova

Russian Children's Clinical Hospital is a branch of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: voina-86@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-4734-6526

neurologist, Department of Medical Genetics

Russian Federation, 119571, Moscow, Leninsky Prospekt, 117, Building 1

Mayya V. Zazhivikhina

Russian Children's Clinical Hospital is a branch of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: maya2690@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7595-9860

neurologist, Department of Medical Genetics

Russian Federation, 119571, Москва, Ленинский пр-т, д. 117, корп. 1

Larisa I. Minaycheva

Research Institute of Medical Genetics Federal State Budgetary Scientific Institution Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: larisa.minaycheva@medgenetics.ru
ORCID iD: 0000-0002-1752-2521
SPIN-code: 4638-7372

PhD, Deputy Chief Physician for Medical Affairs, Head of the Consultation and Diagnostics Department

Russian Federation, 634050, Tomsk, Moskovsky Trakt, 3

Gulnara N. Seitova

Research Institute of Medical Genetics Federal State Budgetary Scientific Institution Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: gulnara.seitova@medgenetics.ru
ORCID iD: 0000-0001-7525-0176
SPIN-code: 7393-7228

Chief Physician of the Genetic Clinic Medical Center

Russian Federation, 634050, Tomsk, Moskovsky Trakt, 3

References

Supplementary files