Проблемные вопросы диагностики и лечения дефицита витамина D у пожилых больных

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Низкий уровень витамина D ― достаточно распространённая проблема. Так, дефицит витамина D [концентрация 25(ОН)D в плазме крови <20 нг/мл, или 50 нмоль/л] встречается примерно у 40% европейцев, тяжёлый дефицит (концентрация в плазме крови <12 нг/мл, или 30 нмоль/л) ― у 13% [1]. В Российской Федерации уровни 25(ОН)D в плазме крови менее 30 нг/мл (ниже референса большинства лабораторных тестов) выявляются в среднем у 70–95% взрослых лиц [2], что может быть обусловлено как низким уровнем эндогенного синтеза витамина D вследствие недостаточной инсоляции, так и недостаточным потреблением его с пищей. Принятие мер по повышению статуса витамина D и поддержание оптимальной концентрации 25(ОН)D в крови у населения позволят улучшить состояние костно-мышечной системы, а также снизить риск развития некоторых хронических заболеваний и смягчить их течение [3].

Витамин D и его метаболические эффекты известны достаточно давно. Рахит как классическое заболевание, связанное с дефицитом витамина D, впервые было описано в XVII в., а в 1928 г. за открытие предшественника витамина D ― 7-дегидрохолестерола ― Адольфу Виндаусу (Adolf Otto Reinhold Windaus) была присуждена Нобелевская премия по химии [4].

В последние годы широкое освещение потенциальной пользы для здоровья от добавок витамина D в средствах массовой информации привело к значительному повышению интереса к проблемам диагностики и терапии выявленного дефицита этого витамина. Мы рассмотрим одну из самых уязвимых групп риска дефицита этого витамина ― пожилых людей, а также особенности диагностики и терапии, с которыми клиницист может столкнуться в этой группе пациентов.

МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D

Витамин D ― жирорастворимый витамин, который человек может получать с пищей или синтезировать самостоятельно при воздействии солнечного света с кожей. Витамин существует в двух формах ― D₂ и D₃. D₃, или колекальциферол, является наиболее важным источником для животных и вырабатывается в коже человека; D₂, или эргокальциферол, отличается от D₃ метильной группой в C24 и двойной связью в C22–C23, продуцируется растениями и грибами [5]. Эти две формы биологически эквивалентны, исходя из их способности излечивать рахит, и большинство стадий, участвующих в метаболизме холекальциферола и эргокальциферола, идентичны. Однако в высоких дозах витамин D₂ менее эффективен, чем витамин D₃, из-за различий в фармакокинетике [6, 7].

В организме человека D₃ производится из 7-дегидрохолестерина (7DHC) ― промежуточного звена в синтезе холестерина. Воздействие бета-лучей ультрафиолетового света (ultraviolet B, UVB) в диапазоне 290–315 нм осуществляет электроциклическую перестройку кольца в положении C9–C10 с образованием превитамина D (PreD₃). После образования PreD₃ происходит термическая изомеризация в витамин D₃ (VitD₃) со сдвигом атома водорода от C19 до C9 [8]. Синтез колекальциферола зависит от концентрации 7DHC, которая, в свою очередь, зависит от активности 7-дегидрохолестеролредуктазы (DHCR7). Этот фермент катализирует обратимое восстановление 7DHC до холестерина [9].

Биохимическая регуляция DHCR7, согласно мнению большинства авторов, является решающим аспектом в производстве витамина D, поскольку сниженная активность этого фермента может перенаправить путь от холестерина к биосинтезу витамина D [10] (рис. 1).

 

Рис. 1. Основные этапы метаболизма витамина D.

 

Метаболизм витамина D модулируется многими внутренними и внешними факторами, включая генетический полиморфизм, тип кожи (пигментацию), возраст, состояние здоровья, поведение на солнце, время года, географическую широту, одежду и питание. Некоторые из них являются модифицируемыми, т.е. могут регулироваться человеком. Например, полное избегание солнца, в том числе из-за страха выйти на улицу, может усугубить дефицит витамина D [11], с другой стороны, длительное пребывание на солнце может спровоцировать развитие рака кожи. Использование солнцезащитного крема для ежедневной и рекреационной фотозащиты не нарушает синтеза витамина D в коже, даже при нанесении в оптимальных условиях [12], что связано с воздействием лучей разной длины волны. В силу географических и климатических особенностей нашей страны вклад синтеза витамина D в коже под действием солнечных лучей значительно ограничен для подавляющего большинства россиян [13].

Колекальферол (D₃) и эргокальциферол (D₂) биологически инертны. Для активации и превращения в активную форму гормона в организме они должны пройти два этапа гидроксилирования [14].

Транспорт метаболитов витамина D приходится в основном на витамин D-связывающий белок (85%), альбумину принадлежат 15% из-за его более низкого сродства [15]. Витамин D-связывающий белок представляет собой высокополиморфный белок, содержащий не менее 120 изоформ, выделяемых электрофорезом [16]. Его концентрация в сыворотке крови значительно (до 20 раз) превышает концентрацию метаболитов витамина D, поэтому сайты связывания витамина D заняты только у 5% циркулирующего витамин D-связывающего белка [17, 18].

Первое гидроксилирование полученного с пищей или синтезированного в коже витамина D происходит в основном в печени. Там с участием фермента 25-гидроксилазы к колекальциферолу в 25-м положении присоединяется гидроксильная группа и образуется 25-гидроксикальциферол (кальцидиол). Имеется несколько изоформ 25-гидроксилазы, например CYP2R1 и СYP27A1, CYP3A4 и СYP2J3 [19]. Предполагают, что экспрессия CYP2R1 модулируется возрастом и метаболической средой. Уровни 25OH витамина D снижаются и менее чувствительны к терапии у пожилых пациентов. J.D. Roizen и соавт. [20] связывают это открытие со снижением активности CYP2R1 при старении, поскольку содержание мРНК и белка CYP2R1 в ткани печени самцов мышей прогрессивно снижалось с возрастом. Более того, отношение 25(OH)D к неактивному колекальциферолу положительно коррелировало с мРНК CYP2R1 и постоянно снижалось с возрастом.

Кальцидиол [25(ОН)D] является основной циркулирующей формой витамина D, однако для его активации требуется ещё одно гидроксилирование, в результате которого получается кальцитриол [1α,25(ОН)2D]. Это второе по счёту гидроксилирование происходит преимущественно в почках с помощью фермента CYP27B1. Кроме почек, в этой реакции могут участвовать кератиноциты и иммунные клетки, которые экспрессируют CYP27B1. Регуляция продукции 1,25(OH)2D в непочечных клетках происходит иначе: они способны продуцировать 1,25(OH)2D для собственных нужд аутокринным и/или паракринным способом. Если активность CYP27B1 не контролируется, результатом может быть гиперпродукция 1,25(OH)2D, которая может привести к гиперкальциемии и/или гиперкальциурии (как, например, при саркоидозе) [21]. В почках активность CYP27B1 стимулируется паратгормоном и ингибируется действием фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и 1,25(OH)2D. В других тканях регуляция CYP27B1 происходит главным образом с помощью цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и интерферон-γ [22]. Известно также, что дексаметазон ингибирует CYP27B1, снижая не только концентрацию мРНК и белка CYP2R1 в печени (на 50 и 26% соответственно), но и его продукцию альвеолярными макрофагами [23].

Для поддержания постоянного уровня активного витамина D и защиты от избытка его активных форм в плазме есть ряд реакций инактивации витамина D. Например, процесс 24-гидроксилирования, который регулируется реципрокно 1α-гидроксилированию. Фермент CYP24A1 (24-гидроксилаза) превращает 25(OH)D и 1,25(OH)2D в не обладающие биологической активностью метаболиты, выводимые из организма с желчью. Дисфункция CYP24A1 вызывает повышенный уровень 1,25(OH)2D3 в плазме и связана с идиопатической детской гиперкальциемией или камнями в почках [24]. Описаны также другие, второстепенные метаболические пути витамина D. Например, под действием 3-эпимеразы образуются метаболиты, обладающие частичной биологической активностью [25]. Неактивные метаболиты [24,25(ОН)2D; 1a,24,25(OH)3D] также могут образовываться в печени [26].

Основным медиатором биологического действия витамина D является его рецептор. Рецептор витамина D (vitamin D receptor, VDR) представляет собой полипептид массой 50 000 Да, образованный одной аминокислотной цепью. Он почти повсеместно присутствует в организме, поскольку экспрессируется по крайней мере в 30 тканях, участвующих в метаболизме костей (кишечник, кости, суставы, почки), или в других внескелетных органах (сердце, иммунная система, жировая ткань и многие другие) [26]. Участки его связывания могут быть расположены в различных местах, включая интроны и дистальные межгенные области регулируемых генов. Корегуляторы рецептора витамина D обеспечивают клеточно-специфическую геномную регуляцию [27, 28]. Рецептор витамина D действует как фактор транскрипции и способен модулировать гены, кодирующие ферменты-модификаторы хроматина, тем самым модулируя эпигеном человека. Одним из примеров является KDM6B/JMJD3, лизиндеметилаза гистона H3, которая играет решающую роль в развитии. Было показано, что он индуцируется 1,25(OH)2D/VDR и, в свою очередь, модулирует метаболизм витамина D. В работе F. Pereira и соавт. показано, что 1,25(OH)2D/VDR индуцирует РНК JMJD3 в клетках рака толстой кишки человека, что свидетельствует о роли 1,25(OH)2D в эпигеномных событиях рака толстой кишки [29].

ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D

Для оценки уровня витамина D в организме рекомендуется использовать определение концентрации общего 25(ОН)D в сыворотке крови: это основная циркулирующая форма витамина D со временем полужизни порядка 2–3 нед, которая отражает как поступление витамина D с пищей и нативными препаратами, так и синтезированный витамин D в коже под воздействием ультрафиолетового облучения [30].

Витамин D не подвержен циркадным изменениям, однако его концентрация может зависеть от времени года. Самые низкие значения 25(ОН)D определяются весной (для Северного полушария ― в марте), а самые высокие ― после лета (для Северного полушария ― август-сентябрь) [31].

В некоторых клинических случаях, таких как подозрение на дефицит CYP24A1, гипофосфатемический синдром, гранулёматозные или лимфопролиферативные заболевания, в качестве дополнительного метода диагностики возможно измерение уровня 1,25(ОН)2D и 24,25(ОН)2D в сыворотке крови. 1,25(ОН)2D циркулирует в крови в концентрациях до 1000 раз ниже, чем концентрация 25(ОН)D, и имеет значительно более короткий период полужизни ― около 4 ч. Этот метаболит чётко регулируется уровнями паратгормона, белка FGF23, кальция и фосфора крови и не отражает запасы 25(ОН)D в организме. Использование этих методов в настоящее время ограничено низкой распространённостью и доступностью этих методов исследования [32–34].

Активно обсуждается возможное использование других маркеров содержания витамина D, таких как свободный 25(OH)D (не связанный с белками-носителями) или соотношение 25(OH)D/24,25(OH)2D. В связи с низкой доказательной базой и относительной дороговизной в клинической практике скрининга дефицита витамина D их использование также не рекомендуется [35], но при подозрении на дефицит 24-гидроксилазы в качестве скринингового метода может быть показан расчёт соотношения 25(ОН)D и 24,25(ОН)2D, а также определение 24,25(ОН)2D [32].

Первые анализы для оценки статуса витамина D у людей проводились вручную. В начале ХХ в. наиболее популярным биологическим методом анализа витамина D был линейный тест, разработанный E.V. McCollum и соавт. [36]. Этот анализ, полностью основанный на in vivo и выполненный на крысах, требовал много времени, был непоследовательным, неточным и громоздким. Первое сообщение о проведении анализа in vitro поступило в 1971 г., когда J.G. Haddad с соавт. [37] сообщили о биологическом анализе для измерения 25(OH)D, ставшим известным как анализ конкурентного связывания белка. Спустя три десятилетия, в 2001 г., была выпущена полностью автоматизированная форма анализа (Nichols Advantage) [38], но к 2005 г. анализ в конечном счёте был прекращён, поскольку перекрёстная реактивность витамин D-связывающего белка с другими метаболитами — производными витамина D приводила к завышению значений 25(OH)D. В начале 1980-х г. исследовательская группа B.W. Hollis [39] использовала иммунологический подход, основанный на сродстве между антителами и антигенами для количественного определения концентрации 25(OH)D, который в сравнении с анализом конкурентного связывания улучшил специфичность определения 25(OH)D.

Современные методики определения уровня 25(OH)D в крови можно разделить на две большие группы: основанные на иммуноанализе (радиоиммуноанализ, хемилюминесцентный иммуноанализ, иммуноферментный анализ, электрохемилюминесцентный иммуноанализ) и хроматографические (масс-спектрометрия с жидкостной хроматографией) [40]. Новейшим методом измерения витамина D является метод одновременного анализа 8 аналогов витамина D с использованием жидкостной хроматографии — масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС). Новый анализ может одновременно измерять уровни 6 форм витамина D и 2 эпимеров, что является значительным шагом вперёд по сравнению с существующими методами и делает этот анализ полезным в исследованиях и клинической практике, где требуется специфическое и точное измерение различных форм [41]. Чувствительность и специфичность методов определения уровня витамина D за последние годы значительно улучшились, но аналитические различия в образцах из-за эффектов матрицы и специфичности антител по-прежнему вызывают серьёзную озабоченность. Из-за этих неопределённостей ЖХ/МС/МС обеспечивает лучшее разделение и более точное количественное определение 25(OH)D, но её низкая пропускная способность делает метод непрактичным для рутинного и крупномасштабного использования. Высокая стоимость и технические знания, необходимые для работы с оборудованием ВЭЖХ/МС/МС (высокоэффективная жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), делают этот метод доступным только в специализированных лабораториях. Таким образом, объединённый подход или метод, который сочетает в себе производительность и удобство иммунологических анализов с разрешающими способностями и чувствительностью ЖХ/МС/МС, крайне необходим для удовлетворения растущих потребностей, а также для сокращения времени и затрат на анализы витамина D [42].

Сохраняется также проблема стандартизации определения уровня 25(OH)D различными лабораторными методами. Из-за недостаточного охвата методов определения 25(OH)D стандартизацией затрудняется разработка критериев интерпретации статуса витамина D на всём диапазоне полученных результатов ― от дефицита до токсичности [43]. Решением этой проблемы занимается международная коллаборация VDSP (Vitamin D Standardization Program). Согласно её рекомендациям, для обеспечения согласованности результатов различных методов определения 25(OH)D производителям тест-систем и крупным коммерческим или клиническим лабораториям следует участвовать в программе сертификации, разработанной центрами по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), а для менее крупных лабораторий функционируют схемы тестирования производительности и программы внешней оценки качества, такие как Схема внешней оценки качества витамина D (Vitamin D External Quality Assessment Scheme, DEQAS), в том числе разработанные Колледжем американских патологоанатомов (College of American Pathologists, CAP) [44]. В условиях недостаточной доступности стандартизированных методов может быть оправдано использование одного и того же метода для динамической оценки уровня 25(ОН)D [2].

В клинических лабораториях для измерения концентрации 25(ОН)D чаще других используются иммуноаналитические методы из-за их автоматизации и быстрого получения результатов. Однако при использовании этих методов возможна перекрёстная реактивность между различными метаболитами, в частности с неактивным метаболитом 24,25(OH)2D, что может снизить специфичность анализа. Хроматографические методы, в свою очередь, не всегда определяют 3-epi-25-(OH)D (метаболит, обладающий частичной биологической активностью), в результате чего снижается чувствительность вышеуказанного метода [45].

Уровни витамина D в плазме могут быть значительно занижены на фоне воспаления: при уровне С-реактивного белка выше 40 мг/л почти все значения 25(ОН)D ниже референсных значений, что затрудняет интерпретацию [46]. Оптимальный уровень определяемого витамина D остаётся предметом дискуссий. Большинство исследователей сходятся во мнении, что уровни 25(OH)D ниже 12 нг/мл (30 нмоль/л) признаются явно недостаточными для всех возрастов, поскольку ассоциированы с повышением риска рахита и остеомаляции, а уровни выше 100 нг/мл (250 нмоль/л) являются потенциально токсичными, так как повышают риск гиперкальциемии и её последствий [31]. Концентрацию 25(OH)D в крови ниже 20–30 нг/мл (50–75 нмоль/л) большинство авторов считают признаком дефицита витамина D [47, 48]. Классификация уровней витамина D, согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ), представлена в табл. 1 [2].

 

Таблица 1. Интерпретация концентраций 25(ОН)D, согласно Российской ассоциации эндокринологов

Table 1. Interpretation of the concentrations of 25(OH)D, according to the Russian Association of Endocrinologists

Классификация	Концентрация 25(ОН)D в крови
Выраженный дефицит витамина D	<10 нг/мл (<25 нмоль/л)
Дефицит витамина D	<20 нг/мл (<50 нмоль/л)
Недостаточность витамина D	≥20 и <30 нг/мл (≥50 и <75 нмоль/л)
Целевые уровни витамина D	30–60 нг/мл (75–150 нмоль/л)
Адекватные уровни витамина D	30–100 нг/мл (75–250 нмоль/л)
Уровни с возможным проявлением токсичности витамина D	>10 нг/мл (>250 нмоль/л)
Витамин D-ассоциированная токсичность (гиперкальциемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз, нефролитиаз, эктопическая кальцификация)	Любые уровни 25(ОН)D

 

При коррекции дефицита витамина D рекомендуется придерживаться целевого диапазона 30–60 нг/мл (75–150 нмоль/л), так как более высокий уровень 25(ОН)D не имеет доказательной базы по дополнительному положительному влиянию, а превышение этих значений естественным путём у человека нехарактерно даже в популяциях с круглогодичным воздействием естественного солнечного света [2].

Повторные измерения уровня 25(OH)D в сыворотке не следует проводить ранее чем через 8 нед от начала лечения [49, 50], но, по некоторым данным, может потребоваться даже 12 нед и более [51].

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ВИТАМИНА D У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

У пожилых людей чаще встречаются хронические заболевания, оперативные вмешательства в анамнезе и другая патология, в том числе требующая регулярного приёма медикаментозной терапии. Всё это может влиять на метаболизм витамина D.

С возрастом способность кожи синтезировать витамин D снижается. Это было продемонстрировано измерением уровней 7-дегидрохолестерола (провитамина D₃) в определённой области эпидермиса и дермы у людей разного возраста и превитамина D₃ у них в коже после воздействия ультрафиолета [52]. Обнаружено, что способность кожи к продукции витамина D у пожилых лиц в 3 раза ниже по сравнению с молодыми людьми [53], что, вероятно, связано с изменением активности DHCR7, как было описано ранее [10].

Риск развития дефицита витамина D выше у тех, кто реже выходит на улицу и старается полностью избегать пребывания на солнце [54]. Необходимое в таких случаях использование солнцезащитного крема для ежедневной и рекреационной фотозащиты не должно нарушать синтез витамина D, как было сказано ранее [12].

Для пожилых людей характерно низкое потребление продуктов, содержащих витамин D, что связано с относительной непереносимостью лактозы в этой группе пациентов. К недостаточности витамина D из-за нарушения его всасывания предрасполагают также такие состояния, как мальабсорбция, в том числе глютеновая болезнь, синдром короткой кишки, желудочные шунтирования в анамнезе, воспалительные заболевания кишечника, хроническая недостаточность поджелудочной железы и муковисцидоз [55], приём лекарственных средств, нарушающих всасывание его предшественников (холестерина) в кишечнике (Холестирамин, орлистат) [56]. Удаление желчного пузыря в анамнезе на уровень витамина D существенно не влияет [57].

Нарушают процессы синтеза витамина D антиретровирусные препараты [58], препараты, индуцирующие печёночные ферменты p450, которые активируют расщепление витамина D, такие как фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон и другие глюкокортикостероиды, нифедипин, спиронолактон, клотримазол и рифампицин [59].

У людей с хроническими заболеваниями печени, такими как цирроз, может быть нарушено 25-гидроксилирование, что приводит к дефициту активного витамина D [60]. При печёночной недостаточности развитие дефицита витамина D может происходить также вследствие снижения уровня транспортных белков сыворотки и ускорения его катаболизма [61].

Повышенный расход запасов витамина D в организме из-за ускорения его превращения в активную форму [1,25(ОН)2D] может быть при хронических гранулёматозных заболеваниях, первичном гиперпаратиреозе, некоторых видах лимфом [62, 63].

Нефротический синдром при заболеваниях почек потенцирует потери витамина D с мочой в комплексе со связывающим его белком [64], при хронической болезни почек может быть нарушение активации витамина D [30].

Помимо трудностей в усвоении и метаболизме витамина D, усугубляющих развитие дефицита витамина D у пожилых людей, имеется ряд заболеваний, при которых оптимальный уровень витамина D может улучшить исходы заболевания. В первую очередь дефицит витамина D ассоциирован с остеопорозом. В России у лиц 50 лет и старше остеопороз выявляется примерно в 30% случаев (34% женщин и 27% мужчин), при этом его частота с возрастом увеличивается [65]. Остеопороз может приводить к переломам тел позвонков и других костей скелета, чаще всего длинных трубчатых костей, что влечёт большие материальные затраты в области здравоохранения, приводит к нетрудоспособности, инвалидности и увеличивает смертность [66].

Низкий уровень витамина D может приводить к снижению абсорбции кальция в кишечнике, в результате чего развивается вторичный гиперпаратиреоз с повышением мобилизации кальция из костей, снижением минеральной плотности костей и развитием остеопороза. Витамин D поддерживает формирование и обменные процессы в мышечной ткани, особенно на уровне быстрых мышечных волокон, что обусловливает предрасположенность к падениям лиц с дефицитом этого витамина [67, 68]. Несмотря на это, препараты витамина D не являются лекарственным средством для лечения остеопороза, но должны назначаться в дозах не менее 800 МЕ/сут на фоне противоостеопоретической терапии вместе с препаратами кальция (500–1000 мг/сут), так как доказанная результатами рандомизированного контролируемого исследования [66] эффективность противоостеопоретической терапии была продемонстрирована именно в такой комбинации. Комбинация витамина D и кальция также благотворно влияет на предотвращение падений у пожилых людей с уровнем 25(OH)D ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл), что может относиться к мероприятиям по профилактике переломов [69].

Уровень витамина D может влиять и на течение болезни Паркинсона. Это нейродегенеративное заболевание характеризуется гибелью нейронов в области компактной части чёрной субстанции, что снижает способность синтезировать дофамин и приводит к тремору, постуральной нестабильности, брадикинезии и ригидности. Болезнь Паркинсона обычно является заболеванием пожилых людей, причём увеличение возраста является наибольшим фактором риска развития этого состояния [70, 71]. Добавки с витамином D₃ могут улучшить моторные и немоторные симптомы болезни Паркинсона, тем самым улучшая качество жизни [72].

Витамин D участвует в поддержании врождённого и адаптивного типов иммунитета, а нарушение его метаболизма или недостаточный уровень могут приводить к дисрегуляции иммунного ответа [73].

Имеются данные о том, что дефицит витамина D может быть предиктором повышенной заболеваемости острыми респираторными инфекциями у пожилых людей, находящихся в специализированных учреждениях, и добавки с витамином D могут снизить риски заболеваемости [74].

В течение последнего времени активно изучалась взаимосвязь тяжёлого течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 с уровнем витамина D, при этом не все ретроспективные исследования продемонстрировали подобную корреляцию при корректировке смешанных переменных. Тем не менее доказательств связи тяжести течения и смертности от COVID-19 с обеспеченностью витамином D недостаточно [75]. Затрудняют интерпретацию этих исследований данные о том, что уровни витамина D в плазме могут быть значительно занижены на фоне воспаления: при уровне С-реактивного белка выше 40 мг/л почти все значения 25(ОН)D ниже референсных значений [46]. Следовательно, пациенты с более высоким уровнем С-реактивного белка могут быть ошибочно отнесены к группе дефицита витамина D, а высокий уровень С-реактивного белка может потенциально быть маркером тяжёлого течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 [76].

У пожилых людей выявлялась связь между дефицитом витамина D и повышенным риском сердечной недостаточности [77], в том числе имеются данные о том, что добавление витамина D может улучшить показатели депрессии у людей в возрасте старше 60 лет [78]. Авторы объясняют это тем, что в гиппокампе имеется множество рецепторов витамина D, связанных с депрессией, а метаболиты витамина D могут преодолевать гематоэнцефалический барьер.

Рассматривается также возможная связь дефицита витамина D и саркопении. Однако вопрос о том, оказывает ли приём добавок витамина D на пациентов с саркопенией такие положительные эффекты, как подавление мышечной атрофии и увеличение мышечной силы, остаётся спорным отчасти из-за сложных механизмов, лежащих в основе действия витамина D на мышечную ткань [79]. Вероятно, влияние витамина D на мышечную силу и физическую работоспособность зависит от уровня физической активности пожилых людей, поэтому пожилым людям рекомендуется избегать как отсутствия физической активности, так и дефицита витамина D [80].

Ожирение сопровождается снижением биодоступности витамина D, причём по мере увеличения индекса массы тела у пациентов наблюдается снижение сывороточной концентрации 25(ОН)D и повышение уровня паратгормона в крови. При профилактике и лечении дефицита витамина D лицам, страдающим ожирением, требуются более высокие дозы колекальциферола. Патогенетически эта повышенная потребность в витамине D обусловлена распределением витамина в большем объёме жировой ткани [81].

Плейотропное действие витамина D на ткани организма вызывает значительный интерес в связи с возможной ролью его метаболизма в развитии патологических состояний и заболеваний, однако необходимые для достижения внекостных эффектов значения концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови могут не совпадать со значениями, достаточными для достижения классических эффектов, в связи с чем в случаях доказанного вклада недостаточного уровня витамина D их следует определить в рамках разработки соответствующих терапевтических мероприятий [82].

Общепопуляционный скрининг дефицита витамина D в настоящее время не рекомендуется, но большинство авторов сходится во мнении, что 25(ОН)D необходимо исследовать у пациентов в определённых группах риска.

Группы лиц с высоким риском тяжёлого дефицита витамина D, которым показан биохимический скрининг [2]:

• пожилые лица (>60 лет) с падением или низкоэнергетическим переломом в анамнезе;
• пациенты с ожирением (индекс массы тела ≥30 кг/м²);
• пациенты с синдромом мальабсорбции, воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), целиакией, муковисцидозом, после бариатрических операций, с радиационным энтеритом;
• пациенты с хронической болезнью почек стадии С3а и выше (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин);
• пациенты с печёночной недостаточностью стадии II–IV;
• пациенты с гранулёматозными заболеваниями (саркоидоз, туберкулёз, гистоплазмоз, бериллиоз, кокцидиомикоз);
• пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфомы);
• пациенты с заболеваниями костей (рахит, остеомаляция, остеопороз);
• пациенты с гиперпаратиреозом (любого генеза);
• пациенты с тёмным оттенком кожи;
• пациенты, принимающие глюкокортикоиды, антиретровирусные препараты, противогрибковые препараты, противоэпилептические препараты, Холестирамин, орлистат);
• беременные и кормящие женщины.

Согласно P. Pludowski и соавт. [83], биохимический скрининг показан также пациентам:

• со скелетно-мышечной болью;
• хроническими аутоиммунными заболеваниями (рассеянный склероз, ревматоидный артрит);
• госпитализированным;
• пожилым людям с падениями или низкотравматическими переломами в анамнезе.

КОРРЕКЦИЯ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D

В качестве добавки большинству людей рекомендуется использовать колекальциферол, а не эргокальциферол [84]. Если пациент по каким-либо соображениям отказывается от приёма колекальциферола (веганство, аллергические реакции в анамнезе), для мониторинга уровней 25(OH)D на фоне терапии эргокальциферолом потребуются измерения, выполненные с помощью ВЭЖХ, стандартизованной VDSP или анализа ЖХ/МС/МС.

Большинство рекомендаций считают оптимальной дозу колекальциферола для взрослого населения не менее 800–1000 МЕ [2, 83, 85]. При сниженном уровне витамина D могут использоваться более высокие дозы колекальциферола (до 6000–7000 МЕ ежедневно) сроком до 1–3 мес под контролем уровня 25(ОН)D крови. Определённым группам пациентов (например, страдающим ожирением и синдромом мальабсорбции, лицам с тёмной пигментацией кожи) может потребоваться до 4000 МЕ ежедневно для профилактики развития дефицита [83].

При хронической болезни почек и некоторых прогрессирующих заболеваниях печени может наблюдаться нарушение активации витамина D, что потребует терапии его активными метаболитами [30]: кальцитриолом ― при тяжёлых поражениях печени (поскольку эта форма гормона не нуждается в дополнительных этапах метаболизма для обретения биологической активности), альфакальцидолом ― у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек, сопровождающейся снижением активности 1α-гидроксилазы [86].

Согласно российским рекомендациям по коррекции дефицита витамина D [2], показаниями к назначению его активных метаболитов являются:

• вторичный гиперпаратиреоз при терминальной стадии хронической болезни почек;
• гипопаратиреоз (аутоимунный, врождённый, послеоперационный и др.);
• псевдогипопаратиреоз (редкое генетическое заболевание, проявляющееся нарушением фосфорно-кальциевого обмена, обусловленным резистентностью к паратгормону);
• витамин D-резистентный рахит;
• витамин D-зависимый рахит;
• выраженная гипокальциемия.

В качестве относительных показаний возможно использование активных метаболитов витамина D при вторичном гиперпаратиреозе при хронической болезни почек, а также в комбинированной терапии остеопороза [2]. Но даже пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и наследственными нарушениями метаболизма витамина D, в том числе получающим терапию активными метаболитами витамина D, при установленном снижении концентрации 25(OH)D его коррекция нативным витамином D (колекальциферолом) является обязательным этапом лечения [2].

Активные метаболиты витамина D и их аналоги не определяются в значимых количествах при исследовании концентрации витамина D в сыворотке крови, в связи с чем на фоне приёма этих препаратов необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и моче, а также проводить коррекцию дозы препарата в случае гиперкальциемии/гиперкальциурии [87, 88].

Рутинное назначение препаратов витамина K при лечении дефицита и недостаточности витамина D не рекомендуется, и хотя некоторые рандомизированные контролируемые исследования показали возможные преимущества такого назначения (увеличение минеральной плотности костей, снижение уровня недокарбоксилированного остеокальцина), это не позволяет сделать однозначные выводы о его пользе [89].

Для лечения установленного дефицита витамина D мировое эндокринологическое сообщество The Endocrine Society рекомендует 50 000 МЕ витамина D еженедельно в течение 8 нед, затем следует поддержание достаточного количества витамина D с помощью 50 000 МЕ каждые 2 нед постоянно. Важно отметить, что индивидуальные реакции на определённую дозу витамина D значительно различаются в зависимости от массы тела, принимаемых лекарств, состояния здоровья, генетики, метода измерения 25(OH)D и многого другого. Именно по этой причине рекомендуется проверять концентрацию 25(OH)D в сыворотке через 3–6 мес приёма витамина D для возможной коррекции дозы [90].

Возможно использование ежедневных, еженедельных или ежемесячных режимов дозирования, поскольку они приводят к одинаковым концентрациям 25(OH)D в сыворотке [91, 92], однако некоторые эксперты предпочитают ежедневные дозы, так как нативный витамин D сам по себе может быть биологически значимым, а его период полураспада составляет всего около суток. В рандомизированных контролируемых исследованиях, где использовался приём высоких доз витамина D, сообщалось как об отсутствии, так и учащении частоты падений и переломов [93]. Метаанализ добавок витамина D и последствий для здоровья опорно-двигательного аппарата не обнаружил различий между ежедневными и периодическими дозами витамина D [94].

Российские рекомендации по коррекции дефицита витамина D предлагают подбирать оптимальную схему приёма с учётом предпочтений пациента для максимальной ожидаемой приверженности к лечению [2]. Коррекция недостаточности витамина D [уровень 25(ОН)D в сыворотке крови ≥20 и <30 нг/мл] рекомендуется с использованием половинной суммарной насыщающей дозы (100 000 МЕ суммарно в течение 1 мес) с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы. Пациентам с ожирением, синдромом мальабсорбции, а также принимающим препараты, нарушающие метаболизм витамина D, рекомендуется приём более высоких (в 2–3 раза) насыщающих доз колекальциферола для лечения дефицита (800 000–1 200 000 МЕ) и недостаточности (400 000–600 000 МЕ) витамина D с переходом на поддерживающую дозу не менее 3000–6000 МЕ/сут [2].

Важно отметить, что в исследовании VITAL не было проблем с безопасностью в отношении гиперкальциемии, камней в почках или почечной недостаточности при ежедневном приёме 50 мкг (2000 МЕ) витамина D [95]. Однократных доз выше 50 000 МЕ витамина D следует избегать [83].

Адекватное получение необходимого количества колекальциферола с пищей затруднено его низким содержанием в продуктах питания, а также низкой доступностью пищи, выращенной в естественных условиях. Для сравнения можно привести в пример некоторые продукты, богатые витамином D (табл. 2) [96].

 

Таблица 2. Примеры продуктов с высоким содержанием витамина D

Table 2. Examples of high vitamin D foods

Продукт	Содержание витамина D, МЕ
Масло печени трески	400–1000 в 1 чайной ложке
Лосось, свежевыловленный в дикой природе	600–1000 в 100 г
Лосось свежий, выращенный на ферме	100–250 в 100 г
Лосось консервированный	300–600 в 100 г
Сардины консервированные	300 в 100 г
Скумбрия консервированная	250 в 100 г
Тунец консервированный	236 в 100 г
Яичный желток	20 в 1 желтке

 

С учётом высокой распространённости среди пожилых людей дефицита и недостаточности витамина D, требующих постоянного и длительного приёма колекальциферола, следует также рассматривать риски лекарственного взаимодействия и полипрагмазии. Например, использование тиазидных диуретиков в сочетании с добавками кальция и витамина D может вызвать гиперкальциемию у пожилых людей или людей с нарушенной функцией почек или с гиперпаратиреозом. Гиполипидемический препарат аторвастатин увеличивает концентрацию 25(OH)D, а одновременное применение витамина D с аторвастатином снижает концентрацию последнего. Несомненно, необходимы дальнейшие исследования для выяснения потенциального взаимодействия лекарственных препаратов с витамином D, особенно для лекарств, метаболизирующихся цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) [97].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диагностика и терапия дефицита витамина D у пожилых людей должны проходить с учётом всех особенностей этой группы пациентов. Требуется дальнейшее изучение возможных лекарственных взаимодействий и возможных дополнительных эффектов витамина D, а также его вклад в течение сопутствующих заболеваний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: И.Г. Никитин, Л.А. Бруцкая ― курация, сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста статьи; Н.А. Гультяева ― обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста; А.С. Подхватилина ― обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. I.G. Nikitin, L.A. Brutskaya ― curation, collection and analysis of literary sources, preparation and writing of the text of the article; N.A. Gultyaeva ― literature review, collection and analysis of literary sources, writing of the text; A.S. Podkhvatilina ― literature review, collection and analysis of literary sources, writing of the text and editing of the article.

Об авторах

Игорь Геннадиевич Никитин

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: igor.nikitin.64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1699-0881
SPIN-код: 3595-1990

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Людмила Алексеевна Бруцкая

Лечебно-реабилитационный центр

Email: ludmila3to@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5192-6212
SPIN-код: 1654-0859

MD

Россия, Москва

Надежда Анатольевна Гультяева

Лечебно-реабилитационный центр

Email: primlrc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5917-0077
SPIN-код: 4311-8989

MD

Россия, Москва

Анастасия Сергеевна Подхватилина

Лечебно-реабилитационный центр

Автор, ответственный за переписку.
Email: nansy.rezerpin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5050-6390
SPIN-код: 2818-8561

MD

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы