THE INFLUENCE OF DYSLIPIDEMIA ON PARAMETERS OF CELLULAR AND HUMORAL IMMUNITY IN PATIENTS WITH STABLE ANGINA PECTORIS

Abstract


Study objective: To determine the features of cellular and humoral immune responses in patients with stable angina pectoris (SA) having different degrees of coronary vascular bed impairments. Materials and methods: In a group comprising 67 SA patients aged 60,1±10,1 years, coronary angiography and clinical blood tests were performed, lipid profile was determined, and cellular and humoral immune responses were studied. Results: Increased blood lipid atherogenicity index (BLAI) is associated with increased circulatory immune complexes (CIC) at p<0,05. In IHD patients having myocardium antigen titer score (MATS) from 3 to 8, BLAI is significantly higher than in IHD patients whose MATS is 1 to 2 (p<0,05). Myocardium antigen level increases with increasing blood tryglycerides (p<0,05). Increased LDP and total cholesterol were associated with increased leucocyte migration inhibition index (LMI) (r=0,35 at р<0,05 and r=0,41 at р<0,05, respectively). Lipid profile normalization helps to decrease MATS (p<0,05) and ILMI (p<0,05). Conclusion: The data suggest that dyslipidemia adversely influences IHD by activating inflammatory responses of both types, cellular and humoral.

Введение. С середины XX века сердечно-сосудистая патология, связанная с атеросклерозом, стала ведущей причиной смертности населения и приобрела характер глобальной эпидемии [1, 2]. В мире наме- 30 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 тилась тенденция ускоренного развития атеросклероза, особенно у мужчин, в то время как причины данного явления пока не совсем понятны [3]. При этом традиционные факторы сердечно-сосудистого риска не до конца объясняют различия в уровне заболеваемости и смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4]. Ведь даже после коррекции основных модифицируемых факторов риска в ряде случаев атеросклероз продолжает прогрессировать [5]. В последние годы растет количество доказательств того, что аутоантитела представляют собой не только маркеры, но и активные медиаторы развития ССЗ, в особенности острого коронарного синдрома и инсульта [6, 7]. В частности, имеются сведения, что развитие атеросклеротического поражения сосудов ассоциировано с выработкой аутоантител к компонентам липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), окисленным липопротеидам низкой плотности (ЛПНП) и продуктам их окисления (кар-дилопину, малоновому диальдегиду, аполипопротеи-ну-100), белкам теплового шока человека и бактерий [8-12]. Однако, несмотря на многочисленные исследования по изучению патогенеза ССЗ, иммунологические механизмы развития и прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе аутоиммунные, остаются наименее изученными [13]. Цель исследования: изучить особенности аутоиммунных реакций клеточного и гуморального типа в зависимости от профиля липидного спектра крови у больных стабильной стенокардией с различной тяжестью поражения коронарного русла. Материалы и методы исследования. В исследование вошли 67 пациентов (52 мужчин и 15 женщин) со стабильной стенокардией, проходивших плановое обследование и лечение в одной из многопрофильных больниц г. Санкт-Петербурга (средний возраст 60,1±10,1 года). Отбор пациентов для ангиографического исследования осуществлялся по критериям включения и исключения в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями [14]. После коронароангио-графии больные ИБС подразделялись на группы в зависимости от выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий: 1-я группа - без гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий (n=18; средний возраст 56,8±10,4 года); 2-я группа - с гемодинамически значимым стенозом одной коронарной артерии >75% (n=25; средний возраст 61,0±9,8 года); 3-я группа - с гемодинамически значимыми стенозами двух и более коронарных артерий >75% (n=24; средний возраст 61,1±10,1 года). Всем пациентам проводили исследование клинического анализа крови и липидного спектра крови. Иммунологические исследования включали опреде ление уровня антигена миокарда, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), антител к антигену миокарда с помощью реакции торможения пассив -ной гемагглютинации и индекса торможения миграции лейкоцитов в реакции гиперчувствительности замедленного типа [15]. Статистическая обработка результатов проводилась в программе STATISTICA 6.1 (StatSoft Inc, США) с использованием сравнительного, частотного, корреляционного и однофакторного дисперсионного анализа при уровне значимости p<0,05. Результаты и их обсуждение. Проанализированы показатели липидного спектра крови в зависимости от тяжести атеросклеротического поражения коронарного русла, результаты однофакторного дисперсионного анализа представлены на рис. 1. Wilks lambda=0,46504, F(10,120)=5,5970, р=0,00000 7- 6- 5- 3- 0 ЛПНП Триглицериды ' Коэф атерогенносги 1 1 1- Без зн. стеноза Односос. Многосос. Рис. 1. Межгрупповые различия показателей липидного спектра крови, выявленные у обследованных больных со стабильной стенокардией. Как видно из рис. 1, наиболее высокий уровень общего холестерина определяется у больных 2-й группы, имеющих только один гемодинамически значимый стеноз. Во 2 -й группе уровень общего холестерина достоверно выше, чем в 1-й (соответственно 5,50±0,13 и 4,94±0,25 ммоль/л при р<0,05), но существенно не отличается от средних значений пациентов 3-й группы (соответственно 5,50±0,13 и 5,34±0,31 ммоль/л при р>0,05). Помимо этого, во 2-й группе наблюдается снижение содержания ЛПВП, уровень которых достоверно ниже, чем в 1-й группе (соответственно 0,94±0,03 и 1,28±0,11 ммоль/л при р<0,01) и в 3-й группе (соответственно 0,94±0,03 и 1,24±0,09 ммоль/л при р<0,05). Также выявлены межгрупповые различия уровней ЛПНП с наиболее существенным МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 31 повышением данного липидного показателя во 2-й фуппе по сpавнению с 1-й (соответственно 4,36±0,11 и 3,02±0,13 ммоль/л пpи p<0,01) и 3-й гpуппами больных (соответственно 4,36±0,11 антигена миoкаpда, т. е. в пpеделах 1-2-й ступеней (таблица). Это касается и тpиглицеpидoв, так как с повышением их кoнцентpации вoзpастает сoдеpжание Таблица Показатели липидного спектра крови при разных уровнях антигена миокарда у обследованных больных Уровни антигена миокарда в крови больных ИБС (в ступенях) Параметр липидограммы уровень 1-2 ступени (М±а) уровень 3-4 ступени (М+ст) уровень 6-8 ступеней (М±ст) р Общий холестерин, ммоль/л 5,10+0,08 5,99+0,07 5,86+0,03 I-IK0.05 I-IIK0.05 Н-Ш>0,05 ЛПВП, ммоль/л 1,20±0,07 1,11 ±0,08 0,90±0,07 I-П>0,05 І-ПК0.05 Н-Ш>0,05 ЛПНП, ммоль/л 3,46±0,02 3,95±0,03 3,91±0,06 I-IK0.05 1-Ш<0,05 Н-Ш>0,05 Триглицериды, ммоль/л 1,67+0,06 2,49+0,04 2,81+0,04 I-IK0.05 1-Ш<0,05 Н-Ш<0,05 Коэффициент атерогенности 3,51+0,03 4,65+0,07 5,62+0,08 I-IK0.05 1-Ш<0,05 Н-Ш<0,05 и 3,22±0,25 ммоль/л пpи p<0,01). Аналогичная ситуация пpoслеживается и с тpиглицеpидами, поскольку их наиболее высокий уpoвень также oпpе-деляется во 2-й фуппе по сpавнению с 1-й (соответственно 2,56±0,17 и 1,30±0,15 ммоль/л пpи p<0,01) и 3-й гpуппами больных ИБС (соответственно 2,56±0,17 и 1,93±0,23 ммоль/л пpи p<0,05). С учетом вышеописанных изменений вполне закoнoмеpнoй выглядит динамика коэффициента атеpoгеннoсти, наиболее высокие значения кота^ого также oпpеделяются у больных с однососудистым пopажением (соответственно 2-я фуппа 4,75±0,20 и 1-я гpуппа 3,11±0,20; 3-я гpуппа 3,80±0,50 пpи p<0,01-0,05). Исследована связь между отклонением показателей липидoгpаммы и циpкуляцией в фови антигена миoкаpда. Оказалось, что сoдеpжание в кpoви антигена миoкаpда ассoцииpoванo с повышением коэффициента атеpoгеннoсти, кoтopый хаpактеpизует степень изменений липидного пpoфиля кpoви. В частности, у больных ИБС с антигеном миoкаpда в пpеделах 3-4-й (соответственно 4,65±0,07 и 3,51±0,03 пpи p<0,05) и 6-8-й ступеней (соответственно 5,62±0,08 и 3,51 ±0,03 пpи p<0,05) коэффициент атеpoгеннoсти дoстoвеpнo выше, чем у больных ИБС с менее значительными титpами у фови циpкулиpующегo антигена миoкаpда. Схожая по хаpактеpу динамика антигена миoкаpда пpoслеживается и в отношении дpугих показателей липидного спекфа кpoви. Однoвpеменнo с повышением уpoвня общего холе^^ина, ЛПНП, фиглице-pидoв и коэффициента атеpoгеннoсти у больных ИБС пpoисхoдит снижение сoдеpжания ЛПВП, выполняющих антиатеpoгенную функцию. Пpи низком уpoвне ЛПВП сoдеpжание в кpoви антигена миoкаpда существенно повышается. Исследование показало, что по меpе увеличения коэффициента атеpoгеннoсти у больных со стабильной стенoкаpдией повышается сoдеpжание в фови уpoвня ЦИК (pис. 2). Пациенты 1-й, 2-й и 3-й фупп были сопоставимы по показателям клинического анализа фови, за исключением количества палoчкoядеpных œrnpo-филов, уpoвень кoтopых оказался более высоким пpи многососудистом пopажении кopoнаpнoгo pусла (соответственно 3-я фуппа 5,8±0,4% и 1-я фуппа 2,0±0,6%; 2-я гpуппа 2,1 ±0,2% пpи p<0,01). Небольшой сдвиг лейкoцитаpнoй фopмулы с увеличением пpoцентнoгo сoдеpжания в кpoви палоч-кoядеpных нейтpoфилoв может быть следствием вялотекущих воспалительных пpoцессoв у больных с многососудистым пopажением кopoнаpнoгo pусла. 32 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 Обращает на себя внимание, что у больных со стабильной стенокардией концентрация тромбоцитов находится в линейной связи с уровнем общего холестерина (r=0,43 при р<0,05) и содержанием лейкоцитов в единице объема крови (r=0,61 при р<0,05). Это свидетельствует о роли дислипидемии в активации тромбоцитов и риске тромбообразова-ния. Уровень общего холестерина в крови также коррелирует с содержанием лимфоцитов в единице объема крови (r=0,39 при р<0,05), что может быть следствием повышенной лимфоцитарной активности на фоне дислипидемических нарушений. S в- Єаз £ 6,0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 Current effect: F(3, 60)=3,4061, р=0,0253 1-1 1- До 0,05 0,05-0,09 Выше 0,10 ЦИК(Ед) Рис. 2. Содержание в крови ЦИК при разных значениях коэффициента атерогенности у больных стабильной стенокардией. Известно, что сенсибилизированные к определенному антигену лимфоциты резко снижают подвижность в среде, в которую вносят этот антиген, поэтому чем больше индекс торможения миграции лейкоцитов, тем выше Т-клеточная сенсибилизация к данному антигену. Содержание в крови ЛПНП находится в линейной связи с индексом торможения миграции лейкоцитов (ИТМЛ в %), определенным по результатам спонтанной миграции лейкоцитов и стимулированной миграции лейкоцитов в присутствии неспецифического митогена (антигена), в качестве которого использовался клеточный активатор фитогемагглюти-нин (ФГА) (соответственно r=0,35 при р<0,05). Следует отметить, что содержание общего холестерина в большей степени коррелирует с индексом торможения миграции лейкоцитов, определенным после стимуляции лейкоцитов Т-клеточным неспецифическим митогеном (антигеном), чем уровни ЛПНП (соответственно r=0,41 при р<0,05). Корреляцию показателя ИТМЛ с содержанием в крови отдельных липидных фракций можно объяснить митогениндуци-рованной продукцией Т-клетками одного из цитоки-нов - фактора ингибиции миграции макрофагов (MIF), который начинает вырабатываться в ответ на сенсибилизацию Т-лимфоцитов к определенным митогенам (антигенам). Известно, что действие фактора ингибиции миграции макрофагов, прежде всего, направлено на подавление миграции макрофагов и их активацию в зоне воспаления. Сенсибилизация Т-лимфоцитов может возникать к эпитопам ЛПНП, обладающим антигенными свойствами, о чем свидетельствуют результаты корреляционного анализа. Изучение анамнеза пациентов позволило установить, что до госпитализации постоянный прием липиднормализующих препаратов осуществляли только 38,8% больных стабильной стенокардией, что свидетельствует о несовершенстве лечебно-профилактических мероприятий на уровне первичного звена здравоохранения. Выявлена связь между приемом липиднормализующей терапии и показателями клеточного иммунитета, которая заключается в различии содержания лимфоцитов в крови больных со стабильной стенокардией в зависимости от приверженности лечению (соответственно не принимали 30,9±5,6%, принимали 35,8±6,5% при р<0,05). Известно, что чем меньше индекс миграции лейкоцитов в присутствии антигена (митогена), тем более выражена продукция лимфокинов и соответственно активность лейкоцитов. Прием препаратов, нормализующих липидный спектр крови, ассоциирован с повышением индекса миграции лейкоцитов (ИМЛ в %) и снижением индекса торможения миграции лейкоцитов (ИТМЛ в %). Так, у больных, не принимавших липиднормализующие препараты (n=41), индекс миграции лейкоцитов с фитогемагглютинином оказался ниже (соответственно ИМЛ с ФГА: 69,7±23,0% и 75,8±14,7% при р<0,05), а индекс торможения миграции лейкоцитов выше (соответственно ИТМЛ с ФГА: 30,13±6,1% и 23,6±9,3% при р<0,05), чем у пациентов, принимавших терапию регулярно (n=26). Следовательно, у больных с дислипидемией, не принимающих липиднормали-зующую терапию, наблюдается более высокая Т-кле-точная активность, обусловленная присутствием в крови эпитопов ЛПНП с антигенными свойствами. Данные изменения подтверждают значимость антигенных свойств ЛПНП, появляющихся у них после окисления, в развитии иммуновоспалительных реакций при атеросклерозе. При этом нормализация липидного спектра крови способствует снижению активности Т- клеточных иммуновоспалительных реакций и титра антигена миокарда, так как у больных с нормальными показателями липидограммы содержание в крови антигена миокарда достоверно ниже, чем у больных с дислипидемией (соответственно 1,43±0,34 и 1,95±0,39 при р<0,05) (рис. 3). Полученные данные свидетельствуют о благоприятном влиянии нормализации липидного спектра МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 33 клеточного и гуморального иммунитета с увеличением тромбоцитарной и лимфоцитарной активности, что может неблагоприятно отражаться на клиническом течении ИБС и способствовать развитию неблагоприятных сердечно-сосудистых событий за счет риска тромбообразования. По мере усугубления дислипидемических нарушений у больных со стабильной стенокардией в крови нарастает титр антигена миокарда, что является следствием деструкции тканей сердца в результате прогрессирующего атеросклеротического поражения артерий коронарного бассейна и ишемии миокарда. У боль ных со стабильной стенокардией и дислипидемией наблюдается повышение Т-клеточной сенсибилизации к неспецифическим антигенам, в качестве которых могут выступать окисленные липопротеиды низкой плотности. Нормализация показателей липидного спектра крови сопровождается снижением активности иммуновоспалительных реакций клеточного и гуморального типа, и это благоприятно отражается на клиническом течении ИБС за счет блокирования триггерных механизмов атерогенеза.

D S Shcheglov

City Mariinsky hospital

Email: dmshcheglov@mail.ru
St. Petersburg, Russia

I P Dudanov

City Mariinsky hospital

Email: ipdudanov@gmail.com
St. Petersburg, Russia

L V Shcheglova

City Mariinsky hospital; St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: shcheglovalar@mail.ru
St. Petersburg, Russia

M V Avdeeva

St. Petersburg State Pediatric Medical University; North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov

Email: Lensk69@mail.ru
St. Petersburg, Russia

  1. Nichols M., Townsend N., Scarborough P., Rayner M. Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update // Eur. Heart J.- 2014.- № 35.- Р. 2950-2959.
  2. Global status report on noncommunicable diseases 2014 [Электронный ресурс].- Geneva: World Health Organization, 2014 - URL: http://www.who.int/nmh/ publications/ncd-status-report-2014/en/ (Дата обращения 26.03.2016).
  3. Жданов В. С., Дробкова И. П., Галахов И. Е. Эпидемиологические морфологические исследования атеросклероза // Кардиологический вестник.- 2015.- № 1.- С. 52-57.
  4. Евстифеева С. Е., Шальнова С. А., Деев А. Д., Гатагонова Т. М., Ефанов А. Ю., Жернакова Ю. В. Распространенность повышенного уровня С-реактивного белка и его ассоциации с традиционными факторами риска и заболеваемостью у жителей Российской Федерации (по данным исследования ЭССЕ-РФ) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.- 2014.- Т. 6, № 10.- С. 597-605.
  5. Мазуров В. И., Столов С. В., Беляева И. Б., Трофимов Е. А. Участие иммуновоспалительных механизмов в патогенезе коронарного атеросклероза // Вестник СЗГМУ им. И. И. Мечникова.- 2015.- № 4.- С. 13-23.
  6. Roux-Lombard P., Pagano S., Montecucco F. Auto-antibodies as emergent prognostic markers and possible mediators of ischemic cardiovascular diseases // Clin. Rev. Allergy Immunol.- 2013.- Vol. 44, № 1.- Р. 84-97.
  7. Zhang J., Wang D., He S., Zhang J. Roles of antibody against oxygenized low density lipoprotein in atherosclerosis: recent advances // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015.- № 8.- Р. 11922-11929.
  8. Fredrikson G. N., Schiopu A., Berglund G. Autoantibody against the amino acid sequence 661-680 in apoB-100 is associated with decreased carotid stenosis and cardiovascular events // J. Atherosclerosis.- 2007.- Vol. 194.- Р. 188-192.
  9. Sjogren P., Fredrikson G. N., Samnegard A. High plasma concentrations of autoantibodies against native peptide 210 of apoB-100 are related to less coronary atherosclerosis and lower risk of myocardial infarction // Eur. Heart. J.- 2008.- Vol. 29, № 18.- Р. 2218-2226.
  10. Vuilleumier N., Montecucco F., Spinella G. Serum levels of anti-apolipoprotein A-1 auto-antibodies and myeloperoxidase as predictors of major adverse cardiovascular events after carotid endarterectomy // Thromb. Haemost.- 2013.- Vol. 109.- Р. 706-715.
  11. Vuilleumier N., Montecucco F., Hartley O. Autoantibodies to apolipoprotein A-1 as a biomarker of cardiovascular autoimmunity // World J. Cardiol.- 2014.- Vol. 6, № 5.- Р. 314-326.
  12. Zhang J., Wang D., He S. Roles of antibody against oxygenized low density lipoprotein in atherosclerosis: recent advances // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015.- № 8.- Р. 11922-11929.
  13. Grundtman C., Wick G. The autoimmune concept of atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol.- 2011.- № 5.- Р. 327-334.
  14. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии / / Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2008.- Т. 7, № 6, Приложение 4.
  15. Лефковиц И., Пернис Б. Методы исследования в иммунологии: пер. с англ.- М.: Мир, 1981.- 485 с.

Views

Abstract - 38

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2016 Shcheglov D.S., Dudanov I.P., Shcheglova L.V., Avdeeva M.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies