Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии

В настоящее время адресная доставка противоопухолевых лекарственных препаратов позволяет значительно увеличить эффективность терапии, уменьшить побочные эффекты системной химиотерапии и повысить качество лечения онкологических больных. Цель исследования — обобщение информации об отечественном противоопухолевом препарате 2,4-бис(1-азиридинил)-6-(2,2-диметил-5-оксиметил-1,3-диоксан-5-ил)амино-1,3,5-триазин (диоксадэт) на сегодняшний день, его наноформах, возможностях применения в клинике и основных противоопухолевых нанопрепаратах, внедренных в клиническую практику за последние годы в мире. Исследование проводилось с использованием поисково-информационных (eLibrary, PubMed, CyberLeninka, ResearchGate, Springer, Wiley Online Library, Elsevier) и библиотечных баз данных. В обзоре литературы обобщены данные по доклиническим исследованиям диоксадэта и приведена информация о разработанных его наноформах, таких как наногели, наноалмазы, наночастицы кремнезема, сополимеры с молочной и капроновой кислотами. Новые наноформы препарата открывают возможности для уменьшения его побочных эффектов и системной токсичности, а также поддержанию оптимальной терапевтической концентрации, увеличению времени циркуляции лекарственного вещества в крови и контролю его высвобождения. Возможность применения цитотоксических доз химиопрепарата является основным неоспоримым достоинством новой лекарственной наноформы. На сегодняшний день внедрены в клиническую практику около 20 противоопухолевых нанопрепаратов, и ряд нанопрепаратов проходят доклинические исследования и различные фазы клинических испытаний. Таким образом, разработка новых эффективных лекарственных наноформ диоксадэта позволяет обеспечить таргетную доставку лекарственного вещества в более высоких цитотоксических дозах к клетке-мишени, увеличить селективность действия, уменьшить токсичность цитостатика в отношении нормальных клеток.

Актуальность. Депрессивные состояния становятся все более распространенным психическим расстройством, а также серьезной социальной проблемой, которая ложится тяжелым экономическим бременем на общество. Все больше данных доклинических и клинических исследований свидетельствуют о том, что орексины (OX, нейропептиды, также известные как гипокретины) и их рецепторы вовлечены в патогенез депрессии. Орексинергическая система регулирует функции, которые нарушаются при депрессивных состояниях, такие как сон, система вознаграждения, пищевое поведение, реакция на стресс и моноаминергическая регуляция. Тем не менее точная роль орексинов в поведенческих и нейрофизиологических нарушениях, наблюдаемых при депрессии, все еще неясна.

Цель — изучение влияния раннего постнатального стресса на экспрессию OX1R в лимбической системе головного мозга и развитие тревожно-депрессивных симптомов у крыс.

Материалы и методы. В работе в качестве модели раннего постнатального стресса применяли материнскую депривацию (со 2-го по 12-й послеродовой день). Были сформированы две экспериментальные группы: контрольная (n = 20) и материнская депривация (n = 20). На 90-й день жизни с использованием пакета поведенческих тестов анализировали влияние раннего постнатального стресса на развитие тревожно-депрессивных симптомов у крыс во взрослом возрасте. Анализ поведения производили с помощью следующих тестов: приподнятый крестообразный лабиринт, тест вынужденного плавания Порсолта, двухбутылочный тест. После проведения опытов животных умерщвляли путем декапитации, мозг извлекали, помещали в холод и выделяли структуры мозга (гипоталамус, миндалину), немедленно замораживали в жидком азоте и хранили при температуре –80 °C до проведения ПЦР-анализа.

Результаты. Тестирование экспериментальных животных в приподнятом крестообразном лабиринте показало, что у группы животных, подвергнутых депривации от матери, наблюдалось снижение времени пребывания в открытых рукавах лабиринта, и увеличивалось время пребывания в закрытых рукавах относительно контроля, что можно оценить как повышение уровня тревожности животных. В тесте Порсолта у группы материнской депривации было увеличено время иммобилизации относительно контрольной группы животных. В группе материнской депривации в условиях двухбутылочного теста на предпочтение сахарозы наблюдалось снижение предпочтения раствора сахарозы, что свидетельствует о развитии ангедонии. В гипоталамусе отмечалось статистически достоверное снижение экспрессии мРНК OX1R в экспериментальной группе животных в отличие от группы интактного контроля. Двухкратное снижение уровня экспрессии мРНК OX1R у экспериментальной группы относительно животных контроля наблюдалось и в миндалевидном теле.

Заключение. Ранний стресс материнской депривации вызывает снижение экспрессии OX1R в гипоталамусе и миндалине мозга и способствует развитию тревожно-депрессивных симптомов у крыс.

Актуальность. Известно, что активация NMDA-рецепторов спинного мозга является ключевым фактором в патогенезе острой и хронической боли. В связи с этим особый интерес представляет использование в схемах обезболивания существующих NMDA-антагонистов, а также разработка новых соединений, действие которых направлено на NMDA-рецепторный комплекс. Новые лиганды глутаматного NMDA-рецепторного комплекса представляют собой производные имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Конформационная жесткость молекул производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты позволяет повысить селективность взаимодействия и снизить количество побочных эффектов.

Цель — изучение анальгетического действия новых лигандов глутаматного NMDA-рецепторного комплекса — производных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот на крысах с помощью теста tail-flick и теста с введением формалина.

Материалы и методы. Анальгетическую активность соединений изучали в модели острой соматической (термической) боли в тесте отдергивания хвоста (tail-flick) животного и в модели соматической боли, вызванной альгогенами, в формалиновом тесте. Тестируемые соединения (ИЭМ-303 и ИЭМ-2044) вводили внутрибрюшинно крысам в дозах 5, 10, 15, 20 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Результаты. В ходе проведенных экспериментов установлен достоверный дозозависимый анальгетический эффект исследуемых соединений на экспериментальных моделях острой боли в дозах 5–20 мг/кг. В группах, получавших ИЭМ-2044 и ИЭМ-303, латентный период отдергивания хвоста в тесте tail-flick увеличивался в 1,4–1,7 раза, по сравнению с контрольной группой.

Заключение. Анальгетическая активность тестируемых соединений в дозах 10–20 мг/кг сопоставима с анальгетической активностью метамизола натрия, что свидетельствует о перспективности разработки данных агентов и дальнейшего поиска эффективных и безопасных обезболивающих средств среди соединений данного класса.

Актуальность. Для моделирования социальной изоляции часто используют животные модели на грызунах. В настоящее время Danio rerio является альтернативным модельным объектом для изучения нормальных социальных взаимодействий и их дефицита. Рыбы Danio rerio создают группы, формируют социальные иерархии и демонстрируют сложные социальные взаимодействия, как и грызуны. Обнаружено, что экспрессия ряда генов мозга рыб, выращенных в изоляции, отличается от особей, выращенных в группе.

Цель — изучение действия препаратов кисспептина на социальное поведение Danio rerio, подвергшихся условиям социальной изоляции.

Материалы и методы. Рыб помещали в индивидуальные мерные стаканы емкостью 200 мл на 48 ч. После окончания периода социальной изоляции проводили тестирование препаратов кисспептина костистых рыб, а также аналогов кисспептина млекопитающих. Животное помещали в индивидуальный аквариум емкостью 1 л и размерами 10 × 10 × 10 см на 15 мин, затем в аквариум со стеклянной перегородкой, за которой находилась группа сородичей. Рыба могла приближаться к перегородке или отплывать от нее. Для оценки поведения использовали два паттерна: латентное время и количество подплываний к перегородке аквариума.

Результаты. При сравнении контрольной группы с рыбами, содержавшимися в условиях социальной изоляции, наблюдали достоверные различия. Число подплываний к перегородке аквариума после изоляции было больше в 1,3 раза в сравнении с контрольной группой (p < 0,05). На фоне введения кисспептина костистых рыб Kiss1 и Kiss2 достоверных изменений числа подплываний к перегородке аквариума не наблюдалось. В то же время после введений KS6 и KS10 наблюдалось увеличение числа подплываний к перегородке аквариума соответственно в 1,6 (p < 0,01) и 1,8 раза (p < 0,001). После введения препарата сравнения окситоцина наблюдали увеличение числа подлываний к перегородке аквариума в 1,6 раза (p < 0,01) по сравнению с изолянтами без введения препарата. Латентное время подплывания к перегородке увеличивалось в 2,4 раза у изолянтов без введения препаратов по сравнению с контрольной группой (p < 0,001). На фоне введения окситоцина латентное время снижалось в 2,3 раза (p < 0,001); Kiss1 — в 2 раза (p < 0,001); после введения KS10 — уменьшалось в 5 раз (p < 0,001), KS6 — в 3,4 раза (p < 0,001) по сравнению с изолянтами без введения препаратов

Заключение. Таким образом, социальная изоляция у рыб Danio rerio снижает коммуникативное поведение. Аналоги кисспептина млекопитающих, кисспептин костистых рыб Kiss1 и окситоцин нормализуют коммуникативное поведение рыб после периода социальной изоляции до уровня контрольной группы.