Уремический токсин индоксил сульфат и прогрессирование хронической болезни почек
- Авторы: Рябова Т.С.1, Бельских А.Н.1
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия
- Выпуск: Том 44, № 2 (2025)
- Страницы: 207-217
- Раздел: Научные обзоры
- URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/678747
- DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar678747
- EDN: https://elibrary.ru/UHUWRR
- ID: 678747
Цитировать
Полный текст



Аннотация
Хроническая болезнь почек — это прогрессирующее заболевание, приводящее к их дисфункции по разным причинам. Общим конечным этапом почти всех хронических и прогрессирующих нефропатий является фиброз почек. Сегодня накоплены данные, свидетельствующие о различных механизмах, участвующих в формировании фиброза почечной ткани. К ним относятся естественное старение организма, гиперперфузия клубочков, внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация, изменения экспрессии медиаторов клеточного и структурного повреждения и многое другое. При развитии фиброза происходит нарушение функции почек, что, в свою очередь, сопровождается накоплением различных веществ, в том числе уремических токсинов, которые вызывают уремический синдром. К уремическим токсинам относятся низкомолекулярные водорастворимые соединения, соединения, связанные с белками, и среднемолекулярные соединения. Сегодня имеются данные, что сами уремические токсины способствуют прогрессированию фиброза. В обзорную статью включены ретроспективные, проспективные, экспериментальные исследования, систематические обзоры, посвященные влиянию уремических токсинов на прогрессирование фиброза почечной ткани. Поиск проводился в библиографических базах MedLine, PubMed, Google Scholar, Scopus, eLibrary. Для обзора отобраны статьи, опубликованные только в рецензируемых научных журналах. Стратегия поиска представляла собой поисковый запрос по ключевым терминам «хроническая болезнь почек», «уремические токсины», «индоксил сульфат» «фиброз почек», «эпителиально-мезенхимальный переход». Вручную рассматривались списки всех опубликованных статей и соответствующих систематических обзоров. Всего просмотрено 114 полных статей, 60 из которых были включены в настоящий обзор. В нем рассматривается роль индоксил сульфата не как следствие прогрессирующего заболевания почек, а как фактора, который сам стимулирует это прогрессирование.
Полный текст

Об авторах
Татьяна Сергеевна Рябова
Военно-медицинская академия
Автор, ответственный за переписку.
Email: tita74@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9543-9646
SPIN-код: 5708-0212
доктор медицинских наук, доцент кафедры нефрологии и эфферентной терапии
Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Андрей Николаевич Бельских
Военно-медицинская академия
Email: d0c62@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0421-3797
SPIN-код: 7764-0930
чл.-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор,заведующий кафедрой нефрологии и эфферентной терапии
Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Список литературы
- Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024;105(4S):S117–S314. doi: 10.1016/j.kint.2023.10.018
- Richet G. Early history of uremia. Kidney International. 1988;33(5): 1013–1015. doi: 10.1038/ki.1988.102
- Meijers B, Zadora W. Lowenstein J. A Historical Perspective on Uremia and Uremic Toxins. Toxins (Basel). 2024;16(5):227. doi: 10.3390/toxins16050227
- Vanholder R, Pletinck A, Schepers E, Glorieux G. Biochemical and Clinical Impact of Organic Uremic Retention Solutes: A Comprehensive Update. Toxins (Basel). 2018;10(1):33. doi: 10.3390/toxins10010033
- Vanholder R, Boelaert J, Glorieux G, Eloot S. New methods and technologies for measuring uremic toxins and quantifying dialysis adequacy. Semin Dial. 2015;28:114–124. doi: 10.1111/sdi.12331
- Chen JH, Chiang CK. Uremic Toxins and Protein-Bound Therapeutics in AKI and CKD: Up-to-Date Evidence. Toxins. 2021;14:8–15. doi: 10.3390/toxins14010008
- Duranton F, Cohen G, De Smet R, et al. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–1270. doi: 10.1681/ASN.201112117
- Rosner MH, Reis T, Husain-Syed F, et al. Classification of Uremic Toxins and Their Role in Kidney Failure. Clin J Am Soc Nephrol. 2021;16(12): 1918–1928. doi: 10.2215/CJN.02660221
- Leong SC, Sirich TL. Indoxyl Sulfate-Review of Toxicity and Therapeutic Strategies. Toxins (Basel). 2016;8(12):358. doi: 10.3390/toxins8120358
- Enomoto A, Takeda M, Tojo A, et al. Role of organic anion transporters in the tubular transport of indoxyl sulfate and the induction of its nephrotoxicity. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1711–1720. doi: 10.1097/01.asn.0000022017.96399.b2
- Poesen R, Mutsaers HA, Windey K, et al. The influence of dietary protein intake on mammalian tryptophan and phenolic metabolites. PLoS One. 2015;10:e0140820. doi: 10.1371/journal.pone.0140820
- Sirich TL, Funk BA, Plummer NS, et al. Prominent accumulation in hemodialysis patients of solutes normally cleared by tubular secretion. J Am Soc Nephrol. 2014;25:615–622. doi: 10.1681/ASN.201306059
- Hyun HS, Paik KH, Cho HY. p-Cresyl sulfate and indoxyl sulfate in pediatric patients on chronic dialysis. Korean J Pediatr. 2013;56(4):159–164. doi: 10.3345/kjp.2013.56.4.159
- Niwa T, Ise M. Indoxyl sulfate, a circulating uremic toxin, stimulates the progression of glomerular sclerosis. J Lab Clin Med. 1994;124(1):96–104
- Zschiedrich S, Bork T, Liang W, et al. Targeting mTOR Signaling Can Prevent the Progression of FSGS. J Am Soc Nephrol. 2017;28(7):2144–2157. doi: 10.1681/ASN.2016050519
- Gödel M, Hartleben B, Herbach N, et al. Role of mTOR in podocyte function and diabetic nephropathy in humans and mice. J Clin Invest. 2011;121:2197–2209. doi: 10.1172/JCI44774
- Nakano T, Watanabe H, Imafuku T, et al. Indoxyl Sulfate Contributes to mTORC1-Induced Renal Fibrosis via The OAT/NADPH Oxidase/ROS Pathway. Toxins (Basel). 2021;13(12):909. doi: 10.3390/toxins13120909
- Deguchi T, Ohtsuki S, Otagiri M, et al. Major role of organic anion transporter 3 in the transport of indoxyl sulfate in the kidney. Kidney Int. 2002;61:1760–1768. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00318.x
- Lu CL, Liao CH, Lu KC, Ma MC. TRPV1 Hyperfunction Involved in Uremic Toxin Indoxyl Sulfate-Mediated Renal Tubular Damage. Int J Mol Sci. 2020;21(17):6212. doi: 10.3390/ijms21176212
- Wang WJ, Cheng MH, Sun MF, et al. Indoxyl sulfate induces renin release and apoptosis of kidney mesangial cells. J Toxicol Sci. 2014;39(4): 637–643. doi: 10.2131/jts.39.637
- Sheng L, Zhuang S. New Insights Into the Role and Mechanism of Partial Epithelial-Mesenchymal Transition in Kidney Fibrosis. Front Physiol. 2020;11:569322. doi: 10.3389/fphys.2020.569322
- Brij Mohan KS, Mathew M. Epithelial-mesenchymal transition and its role in renal fibrogenesis. Brazilian Archives of Biology and Technology. 2022;65:22210260. doi: 10.1590/1678-4324-2022210260
- Hajarnis S, Yheskel M, Williams D, et al. Suppression of microRNA Activity in Kidney Collecting Ducts Induces Partial Loss of Epithelial Phenotype and Renal Fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2018;29(2):518–531. doi: 10.1681/ASN.2017030334
- Simon N, Hertig A. Alteration of fatty acid oxidation in tubular epithelial cells: from acute kidney injury to renal fibrogenesis. Front Med. 2015;2:52. doi: 10.3389/fmed.2015.00052
- Lovisa S, Zeisberg M, Kalluri R. Partial Epithelial-to-Mesenchymal transition and other new mechanisms of kidney fibrosis. Trends Endocrinol Metab. 2016;27:681. doi: 695. 10.1016/j.tem.2016.06.004
- Lovisa S, LeBleu V, Tampe B, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition induces cell cycle arrest and parenchymal damage in renal fibrosis. Nat Med. 2015;21:998–1009. doi: 10.1038/nm.3902
- Rastaldi MP, Ferrario F, Giardino L, et al. Epithelial-mesenchymal transition of tubular epithelial cells in human renal biopsies. Kidney Int. 2002;62(1):137–146. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00430.x
- Cao Y, Lin JH, Hammes HP, Zhang C. Cellular phenotypic transitions in diabetic nephropathy: An update. Front Pharmacol. 2022;13:1038073. doi: 10.3389/fphar.2022.1038073
- Savagner P, Brabletz T, Cheng C, et al. Twenty Years of Epithelial-Mesenchymal Transition: A State of the Field from TEMTIA X. Cells Tissues Organs. 2024;213(4):297–303. doi: 10.1159/000536096
- Bolati D, Shimizu H, Higashiyama Y, et al. Indoxyl sulfate induces epithelial-to-mesenchymal transition in rat kidneys and human proximal tubular cells. Am J Nephrol. 2011;34(4):318–323. doi: 10.1159/000330852
- Kim SH, Yu MA, Ryu ES, et al. Indoxyl sulfate-induced epithelial-to-mesenchymal transition and apoptosis of renal tubular cells as novel mechanisms of progression of renal disease. Lab Invest. 2012;92(4):488–498. doi: 10.1038/labinvest.2011.194
- Chang LC, Sun HL, Tsai CH, et al. 1,25(OH)2 D3 attenuates indoxyl sulfate-induced epithelial-to-mesenchymal cell transition via inactivation of PI3K/Akt/β-catenin signaling in renal tubular epithelial cells. Nutrition. 2020;69:110554. doi: 10.1016/j.nut.2019.110554
- Hommos MS, Glassock RJ, Rule AD. Structural and Functional Changes in Human Kidneys with Healthy Aging. J Am Soc Nephrol. 2017;28(10): 2838–2844. doi: 10.1681/ASN.2017040421
- Franceschi C, Garagnani P, Parini P, et al. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):576–590. doi: 10.1038/s41574-018-0059-4
- Yang Y, Mihajlovic M, Janssen MJ, Masereeuw R. The Uremic Toxin Indoxyl Sulfate Accelerates Senescence in Kidney Proximal Tubule Cells. Toxins (Basel). 2023;15(4):242. doi: 10.3390/toxins15040242
- Birch J, Gil J. Senescence and the SASP: many therapeutic avenues. Genes Dev. 2020;34(23–24):1565–1576. doi: 10.1101/gad.343129.120
- Yang Y, Mihajlovic M, Masereeuw R. Protein-Bound Uremic Toxins in Senescence and Kidney Fibrosis. Biomedicines. 2023;1(9):2408. doi: 10.3390/biomedicines11092408
- Mihajlovic M, Krebber MM, Yang Y, et al. Protein-Bound Uremic Toxins Induce Reactive Oxygen Species-Dependent and Inflammasome-Mediated IL-1beta Production in Kidney Proximal Tubule Cells. Biomedicines. 2021;9:1326. doi: 10.3390/biomedicines910132637
- Lee WC, Li LC, Chen JB, Chang HW. Indoxyl sulfate-induced oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and impaired biogenesis are partly protected by vitamin C and N-acetylcysteine. Scientific World Journal. 2015;2015(1):620826. doi: 10.1155/2015/62
- Dou L, Jourde-Chiche N, Faure V, et al. The uremic solute indoxyl sulfate induces oxidative stress in endothelial cells. J Thromb Haemost. 2007;5(6):1302–1308. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02540
- Ellis RJ, Small DM, Ng KL, et al. Indoxyl Sulfate Induces Apoptosis and Hypertrophy in Human Kidney Proximal Tubular Cells. Toxicologic Pathology. 2018;46(4):449–459. doi: 10.1177/0192623318768171
- Mijit M, Caracciolo V, Melillo A, et al. Role of p53 in the Regulation of Cellular Senescence. Biomolecules. 2020;10:420. doi: 10.3390/biom100304
- Engeland K. Cell cycle regulation: p53-p21-RB signaling. Cell Death Differ. 2022;29:946–960. doi: 10.1038/s41418-022-00988-z
- Ruan B, Liu W, Chen P, et al. NVP-BEZ235 inhibits thyroid cancer growth by p53-dependent/independent p21 upregulation. Int J Biol Sci. 2020;16(4):682–693. doi: 10.7150/ijbs.37592
- Yang Y, Mihajlovic M, Janssen MJ, Masereeuw R. The Uremic Toxin Indoxyl Sulfate Accelerates Senescence in Kidney Proximal Tubule Cells. Toxins (Basel). 2023;15(4):242. doi: 10.3390/toxins15040242
- Shimizu H, Yisireyili M, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl sulfate enhances p53-TGF-β1-Smad3 pathway in proximal tubular cells. Am J Nephrol. 2013;37:97–103. doi: 10.1159/000346420
- Kamprom W, Tawonsawatruk T, Mas-Oodi S, et al. P-cresol and Indoxyl Sulfate Impair Osteogenic Differentiation by Triggering Mesenchymal Stem Cell Senescence. Int J Med Sci. 2021;18(3):744–755. doi: 10.7150/ijms.48492
- Shimi T, Butin-Israeli V, Adam SA, et al. The role of nuclear lamin B1 in cell proliferation and senescence. Genes Dev. 2011;25:2579–2593. doi: 10.1101/gad.179515.111
- Ashraf S, Santerre P, Kandel R. Induced senescence of healthy nucleus pulposus cells is mediated by paracrine signaling from TNF-α-activated cells. FASEB J. 2021;35(9):21795. doi: 10.1096/fj.202002201R
- Rapa SF, Prisco F, Popolo A, et al. Pro-Inflammatory Effects of Indoxyl Sulfate in Mice: Impairment of Intestinal Homeostasis and Immune Response. Int J Mol Sci. 2021;22:1135. doi: 10.3390/ijms22031135
- Savira F, Kompa AR, Magaye R, et al. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibition reverses deleterious indoxyl sulfate-mediated endothelial effects. Life Sci. 2021;272:119267. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119267
- Ellis RJ, Small DM, Ng KL, et al. Indoxyl Sulfate Induces Apoptosis and Hypertrophy in Human Kidney Proximal Tubular Cells. Toxicologic Pathology. 2018;46(4):449–459. doi: 10.1177/01926233187
- Isaka Y. Targeting TGF-β Signaling in Kidney Fibrosis. Int J Mol Sci. 2018;19(9):2532. doi: 10.3390/ijms19092532
- Zhang YE. Non-Smad pathways in TGF-beta signaling. Cell Res. 2009;19:128–139. doi: 10.1038/cr.2008.328
- Cheng TH, Ma MC, Liao MT. Indoxyl Sulfate, a Tubular Toxin, Contributes to the Development of Chronic Kidney Disease. Toxins (Basel). 2020;12(11):684. doi: 10.3390/toxins12110684
- Miyazaki T, Ise M, Seo H, Niwa T. Indoxyl sulfate increases the gene expressions of TGF-beta 1, TIMP-1 and pro-alpha 1(I) collagen in uremic rat kidneys. Kidney Int Suppl. 1997;62:S15–22. PMID: 9350672
- Yisireyili M, Takeshita K, Saito S, et al. Indole-3-propionic acid suppresses indoxyl sulfate-induced expression of fibrotic and inflammatory genes in proximal tubular cells. Nagoya J Med Sci. 2017;79(4):477–486. doi: 10.18999/nagjms.79.4.477
- Milanesi S, Garibaldi S, Saio M, et al. Indoxyl Sulfate Induces Renal Fibroblast Activation through a Targetable Heat Shock Protein 90-Dependent Pathway. Oxid Med Cell Longev. 2019;17:2050183. doi: 10.1155/2019/2050183
- Jia M, Lin L, Xun K, et al. Indoxyl Sulfate Aggravates Podocyte Damage through the TGF-β1/Smad/ROS Signalling Pathway. Kidney Blood Press Res. 2024;49(1):385–396. doi: 10.1159/000538858
- Iida S, Kohno K, Yoshimura J, et al. Carbonic-adsorbent AST-120 reduces overload of indoxyl sulfate and the plasma level of TGF-beta1 in patients with chronic renal failure. Clin Exp Nephrol. 2006;10(4):262–267. doi: 10.1007/s10157-006-0441-8
Дополнительные файлы
