Optimization of Approaches to the Prevention of Thromboembolic Complications after Total Hip Arthroplasty

Full Text

Введение. Первичные и вторичные коксартрозы в большинстве случаев приводят к инвалидизации пациентов. Решением этой проблемы явилось протезирование тазобедренных суставов. Однако данный вид оперативного вмешательства сопряжен с риском тромбоэмболических осложнений (ТЭО). При отсутствии профилактики частота возникновения ТЭО при обширных ортопедических вмешательствах достигает 40-60% [1, 2]. Частота ТЭЛА с клинически значимыми проявлениями варьирует от 4 до 10%, с летальными исходами - от 0,2 до 5% [3, 4]. Даже при назначении нефракционированного гепарина в дозе 10-15 тыс. ЕД в день после эндопротезирования тазобедренного сустава частота тромбоза глубоких вен нижних конечностей составляет 25-40%, а тромбоза их проксимальных сегментов- 10-15% [5, 6]. В связи с очевидными данными по частоте, тяжести и последствий ТЭО при ортопедических операциях не возникает сомнений в том, что тромбопрофилактика должна проводится в обязательном порядке. Антикоагулянты внесены во все международные и отечественные протоколы и стандарты по профилактике ТЭО [7]. Поиски новых препаратов для профилактики тромбозов велись с 40-х годов прошлого века, когда был открыт варфарин. Первым в классе новых оральных антикоагулянтов был зарегистрирован дабигатрана этексилат, прямой ингибитор тромбина, по показанию «профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после ортопедических операций». Препарат не требует рутинного мониторинга уровня коагуляции, выпускается в форме таблеток, имеет наиболее продолжительный опыт применения в своем классе. На сегодняшний день предложены различные схемы введения антикоагулянтов, как инъекционных, так и пероральных. До появления на рынке пероральных антикоагулянтов в отечественной практике зачастую первое введение низкомолекулярных гепаринов осуществлялось только до операции. Появление таблетированных форм препаратов с режимом введения первой дозы в послеоперационном периоде дало повод для изменения схемы применения низкомолекулярных гепаринов - вводить первую дозу после операции. Использование антикоагулянтов ассоциируется с постоянным балансированием между риском образования тромбов и риском кровотечения [8-11]. «Идеальный» метод профилактики для группы пациентов высокого риска ТЭО, которым проводят эндопротезирование тазобедренных суставов, должен быть клинически эффективным без побочных эффектов, практичным и простым в использовании, не требовать мониторинга системы гемостаза и быть экономически и практически доступным [9, 12, 13]. Именно поэтому так важно разрабатывать оптимальные схемы антикоагулянтной профилактики, отвечающие всем этим параметрам. Кроме того, в условиях экономической нестабильности препараты для профилактики тромбозов должны быть доступными в ценовом эквиваленте для любого медицинского учреждения. Цель исследования: подбор оптимальной схемы антикоагулянтной профилактики ТЭО при эндопротезировании тазобедренных суставов. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ На базе ФЦТОЭ было обследовано 86 человек, которым проведено эндопротезирование тазобедренного сустава по поводу первичного и вторичного коксартроза. Критерии исключения: возраст 75 лет и старше и 18 лет и моложе; аутоиммунные заболевания; тромбофилии (низкий уровень антитромбина III), прием антикоагулянтов, дезагрегантов на момент госпитализации; известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам; ревизионное эндопротезирование. Случайным образом пациенты были распределены в 3 группы. Первую группу (n=29) составили пациенты, которые для профилактики ТЭО получали эноксапарин (клексан) подкожно, первую дозу 40 мг за 12 ч до операции, затем через 12 ч после операции с последующим подкожным введением в дозе 40 мг на период стационарного лечения. Во 2-ю группу (n=28) вошли пациенты, которые также получали эноксапарин подкожно в той же дозировке, но первую дозу препарата им вводили только через 12 ч после операции. Третью группу (n=29) составили пациенты, которым с целью предотвращения ТЭО был назначен дабигатрана этексилат (прадакса); первую дозу антикоагулянта (1 таблетка 110 мг) внутрь получали через 1-4 ч после операции с последующим приемом 220 мг (2 таблетки) внутрь 1 раз в сутки. Средняя длительность госпитализации в Центре составляла 8,9±1,2 койко-дня. На амбулаторном этапе всем пациентам рекомендован курс приема дабигатрана этексилата в дозе 220 мг в сутки внутрь общей продолжительностью 35 дней. Группы пациентов были сопоставимы по полу: во всех группах количество мужчин и женщин составило 55,2 и 44,8% соответственно. Средний возраст пациентов 1-й группы составил 56,7 года, 2-й группы - 49,8 года, 3-й группы - 50,5 лет. Значимой разницы по тяжести физического состояния (по шкале ASA) выявлено не было. Все пациенты проходили стандартное обследование. Кроме того, в коагулограмме определяли активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ), уровень фибриногена, тромбиновое время (ТВ), РФМК, D-димеры; в общем анализе крови - уровень гемоглобина, эритроцитов и гематокрит; в тромбоэластограмме - время начала свертывания крови (R); в тромбодинамике - скорость роста сгустка (Vst), частоту появления спонтанных сгустков (% от общего числа пациентов в группе). Забор крови для анализов осуществляли до операции, в 1-е и 5-е сутки после операции. Во всех точках наблюдения проводили межгрупповое, внутригрупповое сравнение показателей. Безопасность разных режимов введения антикоагулянтов оценивали по частоте возникновения геморрагических осложнений на основании показателей эритроцитов и гемоглобина до и после операции, размера послеоперационной гематомы на 5-е сутки после операции. Размер гематомы определяли как толщину гипоэхогенной зоны с жидкостным содержимым - переднезадний размер зоны, ограниченной передней поверхностью шейки эндопротеза и поверхностью, ограничивающей максимальное выбухание стенки восстановленной капсулы тазобедренного сустава (патент на изобретение №2496423 «Способ исследования мягких тканей параартикулярной зоны в эндопротезировании тазобедренного сустава»). Об эффективности антикоагулянтной терапии судили на основании данных ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) вен нижних конечностей, которое проводили до операции и в 1-е сутки после операции. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей и оценку размера гематомы проводили на ультразвуковых сканерах экспертного класса Acсuvix V10, Acuson 512 и Siemens G60 в режимах дуплексного и триплексного сканирования на аппаратуре, оснащенной широкополосными мультичастотными датчиками (линейными 5-17 МГц и конвексными 2-7 МГц). Рассчитаны затраты на ведение пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава при разных схемах введения антикоагулянтов на сутки и на курс лечения с учетом цены препаратов на момент проведения исследования. Кроме того, проведена оценка приверженности пациентов лечению при различных схемах антикоагулянтной профилактики путем проведения теста Мориски - Грина (табл. 1). Тестирование проводили в 1-е сутки госпитализации. За ответ «нет» присуждается 1 балл, за ответ «да» - 0 баллов. Комплаентными (приверженными) считались больные, набравшие 4 балла, неприверженными - 2 балла и менее, пациенты, набравшие 3 балла, считались недостаточно приверженными и находящимися в группе риска по развитию неприверженности. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ MedCalc statistical software 14 и Origin Pro 8.1, анализ на нормальность распределений значений - с помощью критериев Шапиро - Вилка и Лиллифорс, достоверность различий - методом Манна - Уитни. При оценке параметров коагулологических тестов, как локальных, так и интегральных, выявлено, что распределение показателей не во всех случаях было нормальным, в связи с этим данные представлены медианами и 95% доверительным интервалом медианы. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Для пациентов всех групп исследования на «входе» в исследование было характерно удерживание в пределах референтного диапазона всех «временных» параметров (АЧТВ, ТВ), а также нормальный уровень D-димера. Параметры, характеризующие физико-механические свойства сгустка (фибриноген, РФМК), находились в области значений, свойственных гиперкоагуляции. Во всех группах в послеоперационном периоде отмечалось повышение уровня фибриногена. При этом более низкие цифры данного показателя на 5-е сутки после операции наблюдались в 3-й группе в сравнении с двумя другими группами (5,2 г/л против 5,8 г/л и 6 г/л), при их нормальных значениях в 1-е сутки после операции (в 1-й группе 3,5 г/л, во 2-й - 3,65 г/л и в 3-й - 3,17 г/л; рис. 1). В первых двух группах показатели АЧТВ укладывались в диапазон нормальных значений. В 3-й группе на фоне терапии дабигатраном отмечалось удлинение АЧТВ в 1-е и 5-е сутки после операции, показатели статистически значимо отличались от исходных значений и смещены в область значений, характерных для гипокоагуляции (34,5 с; рис. 2). По данным коагулограммы в 1-е сутки после операции наблюдался рост содержания D-димеров - маркера состоявшегося фибринобразования на фоне оперативного вмешательства (табл. 2). Дальнейшая динамика уровня D-димеров к 5-м сутки выявила значительное снижение данного показателя, особенно на фоне приема дабигатрана (см. табл. 2). Показатели ТВ в группах в динамике значимо отличались от исходных нормальных значений. При этом необходимо отметить, что в 1-й и 2-й группах данные значения сохранялись в пределах нормокоагуляции и практического значения не имели (рис. 3). В 3-й группе значения ТВ (как показателя эффективности дагибатрана этексилата [12, 14, 15]) после операции были значительно смещены в область значений, свойственных гипокоагуляции, составив до операции 15,9 (15,2-16,4) с, в 1-е сутки - 58,6 (33,8-80,5) с, на 5-е - 51,9 (32,5-92,7) с . Оценка уровня РФМК показала, что пациенты всех групп уже на «входе» имели значительно повышенный его уровень с динамическим нарастанием значений параметра с течением времени, вне зависимости от проводимой антикоагулянтной профилактики. Так, в 1-е сутки после операции уровень РФМК в 1, 2 и 3-й группе был равен 14, 11 и 10 мг/% соответственно, на 5-е сутки во всех группах -28 мг/% (рис. 4). У пациентов 2-й группы в 1-е сутки уровень РФМК достоверно не отличался от показателей 1-й и 3-й групп, однако внутри групп изменения параметра в 1-е и 5-е сутки были статистически значимы (см. рис. 4). Параметр тромбоэластограммы R (время начала свертывания крови) внутри групп статистически достоверно не отличался на всем протяжении исследования. Только в 3-й группе выявлено смещение тренда в область гипокоагуляции (в 1-е сутки - 7,0 мин против 6,3 мин и 6,7 мин в 1-й и 2-й группе соответственно, на 5-е сутки - 8,7 мин против 7,3 мин и 7,8 мин), свидетельствующее о плазменной гипокоагуляции, что можно предположительно объяснить эффектом дабигатрана (рис. 5). Необходимо отметить, что в тромбодинамике значения Vst (скорость роста сгустка) в 1-е сутки после операции были максимальны в 3-й группе (49,3 мкм/мин против 24,6 мкм/мин и 31,1 мкм/мин в 1-й и 2-й группе соответственно), т. е. в группе приема дагибатрана наблюдался высокий риск образования спонтанных сгустков. Однако на фоне дальнейшего введения антикоагулянтов в профилактических дозах в 3-й группе констатировали снижение скорости роста сгустка почти в 1,5 раза до 31, 4 мкм/мин (рис. 6). Частота образования спонтанных сгустков в 1-е сутки после операции был выше среди прооперированных, которые до операции не получали антикоагулянты - это пациенты 2-й и 3-й групп: в 1-й группе данный показатель составил 12%, во 2-й - 25% и в 3-й - 33%. Cитуация кардинально изменилась на фоне проводимой антикоагулянтой профилактики - к 5-м суткам спонтанные сгустки в 3-й группе формировались существенно реже - в 14% случаев против 20% и 25% соответственно. Эффективность разных схем антикоагулянтной профилактики оценивалась клинически и по данным УЗДС вен нижних конечностей. Тромбоз развился в 1-е сутки после оперативного лечения в 1-й группе у 3 пациентов, во 2-й - у 2, в 3-й - у 1, т. е. в 3-й группе показатель перевода пациентов на лечебные дозы антикоагулянтов по причине тромбоза оказался в 3 раза ниже, чем в 1-й группе (3,4% против 10,3%) и в 2 раза ниже, чем во 2-й группе - 3,4% против 7,1% (p<0,05). Клинических проявлений ТЭЛА не выявлено ни у одного пациента. По размеру послеоперационной гематомы на 5-е сутки после операции значимых различий не выявлено. Содержание эритроцитов, уровень гемоглобина и показатели гематокрита в группах на 5-е сутки после операции также были сопоставимы (табл. 3). Незначительное снижение уровня гемоглобина и эритроцитов в послеоперационном периоде, соответствующее легкой степени постгеморрагической анемии, является естественным последствием проведенного оперативного вмешательства и свидетельствует о безопасности использованных схем антикоагулянтной профилактики. Экономическую составляющую исследуемых режимов введения антикоагулянтов рассчитывали по закупочной стоимости препаратов за сутки и из расчета курса лечения на 8 койко-дней. В 1-й группе затраты на антикоагулянтную профилактику в сутки составили 273,60 руб., на курс лечения - 2188,80 руб., во 2-й группе - 273,60 и 1915,20 руб., в 3-й группе - 82,56 и 577,92 руб. соответственно, т. е. в 3-й группе уровень затрат оказался в 3,7 и 3,3 раза меньше в сравнении с 1-й и 2-й группой соответственно. Оценка приверженности лечению согласно проведенному тесту Мориски - Грина выявила примерно одинаковое распределение пациентов в зависимости от комплаентности (табл. 4). В целом приходится констатировать сравнительно высокую долю пациентов, не приверженных лечению, либо имеющих риск неприверженности - 81%. Заключение. Тромбопрофилактика, проводимая дабигатрана этексилатом, первую дозу (110 мг) которого вводили через 1-4 ч после операции с последующим переходом на прием 220 мг в сутки, может быть охарактеризована как эффективный, безопасный способ профилактики ТЭО после операции эндопротезирования тазобедренного сустава. При этом отсутствуют вынужденные инвазии, что удобно для пациентов, минимизируется нагрузка на медицинский персонал и снижается финансовое бремя на медицинское учреждение. Безусловно, обращает внимание довольно большое (81%) количество пациентов, не приверженных лечению, что влечет за собой несоблюдение рекомендаций лечащего врача, как в условиях стационара, так и на амбулаторном этапе. Однако стоит отметить короткий период наблюдения групп пациентов, а также малочисленность групп. Для получения более достоверных результатов необходимо расширение групп пациентов и увеличение сроков мониторинга терапии.

About the authors

L. V Borisova

Federal Centre of Traumatology, Orthopedics and Endoprosthesis

Email: lborisova@orthoscheb.com
Cheboksary, Russia

N. S Nikolaev

Federal Centre of Traumatology, Orthopedics and Endoprosthesis

Cheboksary, Russia

N. Yu Dobrovol’skaya

Federal Centre of Traumatology, Orthopedics and Endoprosthesis

Cheboksary, Russia

T. A Vuimo

Dmitry Rogachev Federal Research and Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Moscow, Russia

A. V Orlova

Federal Centre of Traumatology, Orthopedics and Endoprosthesis

Cheboksary, Russia

Z. A Kachaeva

Federal Centre of Traumatology, Orthopedics and Endoprosthesis

Cheboksary, Russia

S. N Didichenko

Federal Centre of Traumatology, Orthopedics and Endoprosthesis

Cheboksary, Russia

References

Supplementary files