Безопасность, фармакокинетика и механизм гиполипидемического действия полисахарида листьев березы повислой (betula pendula roth.) L-рамнопиранозил-6-о-метил-галактуронана. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Биологически активные вещества растительного происхождения являются предметом изучения в контексте поиска и разработки новых фармакологических агентов, способных влиять на обмен холестерина в организме. Представлены результаты оценки безопасности, фармакокинетики и механизма фармакологической активности нового перспективного гипохолестеринемического агента – L-рамнопиранозил-6-О-метил-галактуронана, полисахарида, выделенного из листьев березы повислой (Betula pendula Roth.).

Цель исследования – комплексное изучение параметров фармакокинетики, безопасности и механизмов активности  L-рамнопиранозил-6-О-метил-галактуронана в экспериментах in vivo и in vitro.

Материал и методы. Оценку острой токсичности при однократном внутрижелудочном или внутрибрюшинном введении полисахарида проводили на мышах линии ВАLB/с и крысах SD (Sprague-Dawley). Для определения влияния полисахарида на экскрецию желчных кислот у крыс с экспериментальной гиперлипидемией были собраны фекалии для определения содержания желчных кислот. При оценке фармакокинетики использовали плазму крови. Детекцию осуществляли с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии масс-спектрометрии. Для оценки сорбционной активности полисахарида, к раствору холевой или дезоксихолевой кислоты добавляли полисахарид или препарат сравнения холестирамин, несвязанные желчные кислоты определяли количественно. Для визуализации комплексов «полисахарид-желчная кислота» использовали метод световой микроскопии.

Результаты. Показано, что после внутрижелудочного введения полисахарида в дозе 1500 мг/кг объект исследования практически не подвергается абсорбции из пищеварительного тракта и свое гиполипидемическое действие оказывает непосредственно в просвете кишечника. Полисахарид не проникает в органы и ткани и не оказывает системного действия, полностью выводится через желудочно-кишечный тракт. Согласно результатам экспериментов по изучению острой токсичности, исследуемое вещество можно охарактеризовать как практически нетоксичное. Механизм гиполипидемического действия полисахарида связан с его способностью связывать желчные кислоты в кишечнике, что подтверждается полученными данными об увеличении экскреции желчных кислот с фекалиями у лабораторных животных, получавших полисахарид, и установленной способности полисахарида связывать желчные кислоты in vitro.

Выводы. После перорального введения L-рамнопиранозил-6-О-метил-галактуронан практически не всасывается из пищеварительного тракта, не оказывает токсических эффектов и свое гиполипидемическое действие проявляет, связывая желчные кислоты в просвете кишечника.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

С. В. Кривощеков

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: ksv_tsu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5505-7141

кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры фармацевтического анализа

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Е. Е. Буйко

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: buykoevgen@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6714-1938

мл. научный сотрудник, Центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

А. М. Гурьев

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: titan-m@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1120-4979

доктор фармацевтических наук, руководитель Центра внедрения технологий, Центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

О. А. Кайдаш

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: kaidash.oa@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8761-7537

кандидат биологических наук, ст. научный сотрудник, Центр доклинических исследований, Центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

О. Ю. Рыбалкина

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Email: rybalkina.oy@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8577-4520

кандидат биологических наук, научный сотрудник, лаборатория онкофармакологии

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

Е. А. Киселева

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Email: Kiseleva_ea@pharmso.ru
ORCID iD: 0009-0000-0228-5490

мл. научный сотрудник, лаборатория онкофармакологии, Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

В. В. Иванов

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: ivanovvv1953@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3326-729X

кандидат биологических наук, доцент, руководитель Центра доклинических исследований, Центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

М. В. Белоусов

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mvb63@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2153-7945

доктор фармацевтических наук, профессор, зав. кафедрой фармацевтического анализа

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Список литературы

  1. Xu Y., Zhang X., Yan X. H. et al. Characterization, hypolipidemic and antioxidant activities of degraded polysaccharides from Ganoderma lucidum. Int J Biol Macromol. 2019; 135(15): 706–716.
  2. Xie J.H., Jin M.L., Morris G.A. et al. Advances on bioactive polysaccharides from medicinal plants. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016; 56(1): S60–84.
  3. Zeng P., Li J., Chen Y. et al. The structures and biological functions of polysaccharides from traditional Chinese herbs. Prog Mol Biol Transl Sci. 2019; 163: 423–444.
  4. Ровкина К.И., Буйко Е.Е., Иванов В.В. и др. Гиполипидемическая активность полисахаридов растительного происхождения. Традиционная медицина. 2019; 2(57): 39–44 [Rovkina K.I., Buyko E.E., Ivanov V.V. et al. Hypolipidemic activity of polysaccharides of plant origin. Traditional Medicine. 2019; 2(57): 39–44 (In Russ.)].
  5. Rovkina K.I., Krivoshchekov S.V., Guriev A.M. et al. Development of methods for obtaining polysaccharides from birch leaves (Betula pendula Roth., Betula pubescens Ehrh.). Chem. of Plant Raw Mat. 2019; 3: 23–31.
  6. Shibakami M., Shibata K., Akashi A. Creation of Straight-Chain Cationic Polysaccharide-Based Bile Salt Sequestrants Made from Euglenoid β-1,3-Glucan as Potential Antidiabetic Agents. Pharmaceutical Research. 2018; 36(1): 23. doi: 10.1007/s11095-018-2553-8.
  7. Insull W. Jr. Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatment of dyslipidemia: a scientific review. South Med J. 2006; 99: 257–273.
  8. Mazidi M., Rezaie P., Karimi E. et al. The effects of bile acid sequestrants on lipid profile and blood glucose concentrations: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Cardiol. 2017; 227: 850–857.
  9. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.04.2023) «Об обращении лекарственных средств». [Federal`ny`j zakon ot 12.04.2010 N 61-FZ (red. ot 28.04.2023) "Ob obrashhenii lekarstvenny`x sredstv". (In Russ.)].
  10. Решение ЕЭК от 03.11.2016 № 81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств». [Reshenie EE`K ot 03.11.2016 № 81 "Ob utverzhdenii Pravil nadlezhashhej laboratornoj praktiki Evrazijskogo e`konomicheskogo soyuza v sfere obrashheniya lekarstvenny`x sredstv". (In Russ.)].
  11. Buyko E. E., Ivanov V. V., Kaidash O. A. et al. Hypolypidemic Activity of L-Rhamnopyranosyl-6-O-Methyl-D-Galacturonan, a Polysaccharide Isolated from Birch Leaves (Betula pendula L.). Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2023; 174(3): 330–332.
  12. Marounek M., Volek Z., Skřivanová E. et al. Gender-based differences in the effect of dietary cholesterol in rats. Central European Journal of Biology. 2012; 7: 980–986.
  13. Suckling K. E., Benson G. M., Bond B. et al. Cholesterol lowering and bile acid excretion in the hamster with cholesty-ramine treatment. Atherosclerosis. 1991; 89(2): 183–190.
  14. Кривощеков С.В., Яновская Е.А., Гурто Р.В. и др. Валидация биоаналитической методики определения и оценка фармакокинетики нового лекарственного средства на основе полисахарида аира болотного в эксперименте на лабораторных животных. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024; 13(4) [Krivoshchekov S.V., Yanovskaya E.A., Gurto R.V. et al. Pharmacokinetics of a new drug based on polysaccharide from acorus calamus in an experiment on laboratory animals. 2024; 13(4). (In Russ.)].
  15. Lu T. T., Makishima M., Repa J. J. et al. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol Cell. 2000; 6: 507–515.
  16. Тюрюмин Я.Л., Шантуров В.А., Тюрюмина Е.Э. Роль желчного пузыря (обзор литературы). Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2011; 80(4): 347–352 [Tyuryumin Y.L., Shanturov V.A., Tyuryumina E.E. The role of the gallbladder (literature review). Bulletin of VSNTs SB RAMS. 2011; 80(4): 347–352. (In Russ.)].
  17. Zhang B., Kuipers F., de Boer J. F. et al. Modulation of bile acid metabolism to improve plasma lipid and lipoprotein profiles. Journal of clinical medicine. 2021; 11(1): 4.
  18. BeMiller J.N. Polysaccharides: properties. Carbohydrate chemistry for food scientists. 2019: 103–157.
  19. Bachir-Cherif D., Blum D., Braendli-Baiocco A. et al. Characterization of post-surgical alterations in the bile duct-cannulated rat. Xenobiotica. 2011; 41(8): 701–711.
  20. Benson G. M., Haynes C., Blanchard S. et al. In vitro studies to investigate the reasons for the low potency of cholestyramine and colestipol. Journal of pharmaceutical sciences. 1993; 82(1): 80–86.
  21. Deng Z. H., Hui-hua H. Bile salt-binding capacity and lipid-lowering mechanisms of water extracts from fresh tea leaves and tea flowers. Food Sci. 2011; 19: 96–99.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Содержание желчных кислот в фекалиях крыс с хронической гиперлипидемией, вызванной высокожировой диетой, под влиянием  L-RAG и холестирамина, выраженное в мкмоль/100г/сут (А) и мкмоль/г сухих фекалий (Б); * – различия по сравнению с группой «Контроль» статистически значимы (p<0,05); # – различия по сравнению с группой «Высокожировая диета» статистически значимы (p<0,05)

Скачать (97KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Связывание желчных кислот и связывающая способность L-RAG и холестирамина

Скачать (142KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Микроскопические снимки реакционной смеси суспензии холевой кислоты: А – без внесения раствора L-RAG и Б – после внесения L-RAG. Сплошными стрелками обозначены отдельные кристаллы холевой кислоты, пунктирными – комплексы, образовавшиеся в результате связывания L-RAG и холевой кислоты

Скачать (164KB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2024