Психофармакология и биологическая наркология

Раскрываются патогенетические закономерности формирования гипоксических и ишемических нарушений в формировании различных патологических состояний, обоснованы подходы к применению препаратов с антигипоксической активностью. Показана роль рецепторного взаимодействия янтарной кислоты в составе сукцинат-содержащих антигипоксантов с сукцинатными рецепторами SUCNR1. Проведен анализ фармакодинамических особенностей комбинированного препарата янтарной кислоты, содержащего также витаминные предшественники кофакторов дегидрогеназ цикла Кребса никотинамид (предшественник НАД) и рибофлавина мононуклеотид (предшественник ФАД) и предшественник пуриновых нуклеотидов — инозин (Цитофлавин®), при внутривенном капельном и пероральном применении. Выполнен анализ литературных данных по оценке эффективности применения метаболического корректора энергозависимых и гипоксических состояний Цитофлавина® при различных патологических процессах в центральной нервной системе и сердечно-сосудистых заболеваниях. Продемонстрировано, что при ишемических нарушениях мозгового и коронарного кровотока эффекты препарата сконцентрированы на зоне пенумбры (ишемической полутени), что связано с присоединением при внутривенном введении препарата к его метаболической активности влияния на эндотелиальные клетки и восстановление микроциркуляции, усиление кислородтранспортной функции крови. Показано, что среди новых направлений применения препарата перспективным является использование Цитофлавина в комплексной терапии черепно-мозговых травм, травматического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, различных формах токсических поражений ЦНС, синдрома полиорганной недостаточности, постковидного синдрома.

Статья посвящена потенциальной возможности широкого использования эритропоэтина — основного антигипоксического цитокина, продуцируемого клетками почечной паренхимы, а также возможным осложнениям, связанным с его применением. Эритропоэтин представляет собой гликопротеиновый гетеродимер, одной из главных функцией которого является регуляция образования и дифференцировки клеток эритроидного ростка и формирование первичной физиологической реакции на гипоксию. В статье суммированы основные эффекты данного цитокина, освещены основные точки приложения гормона, механизмы регуляции содержания и его применение в медицине в качестве естественного фармакологического агента в методе фармакологического прекондиционирования. Также авторы обращают внимание на возрастающую роль гипоксии — одного из наиболее опасных типовых патологических процессов, в формировании жизнеугрожающих состояний организма, который, однако, нашел свое применение в медицине, в частности в качестве физиологического агента при борьбе с сосудистыми заболеваниями, приобретающими колоссальное значение в наше время.

Актуальность. В наши дни для повышения устойчивости к гипоксии практикуют различные способы гипоксической тренировки, психического воздействия, а также применение фармакологических средств — антигипоксантов.

Цель — испытать в опытах на мышах новые, содержащие антигипоксант алмид, металлокомплексные соединения в условиях острой гипоксии для обнаружения защитных свойств.

Материалы и методы. На 1-м этапе исследования в опытах на мышах (n = 550) осуществляли скрининг 4 новых металлокомплексных соединений магния, кальция, титана и ванадия, содержащих антигипоксант алмид, в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. В качестве веществ сравнения использовали антигипоксанты алмид и амтизол. Состояние острой гипоксии вызывали, помещая животных в стеклянные аптечные штанглазы с притертой пробкой объемом 0,25 л. Субстанции вводили внутрибрюшинно в дозах 25, 50 и 100 мг/кг, предварительно растворив в 0,3 мл физиологического раствора NaCl. Период инкубации составлял 60 мин. Антигипоксический эффект считали доказанным при увеличении продолжительность жизни на 20 % и более. Под «продолжительностью жизни» подразумевали интервал времени от момента помещения мышей в штанглаз до развития первого агонального вдоха, после чего животных быстро извлекали с целью сохранения жизни. До введения веществ, непосредственно перед помещением в условия острой гипоксии с гиперкапнией и после извлечения у животных измеряли ректальную температуру. Через 24 ч после 1-го этапа эксперимента мышей контрольной группы и мышей, доказавших способность противостоять острой гипоксии с гиперкапнией после применения веществ, повторно подвергали воздействию острой гипоксии с гиперкапнией.

Результаты. Отчетливое антигипоксическое действие, превышающее эффективность веществ сравнения, было выявлено лишь у одного вещества — πQ2460 с титаном в качестве металла-комплексообразователя и лигандом в виде фумаровой кислоты. После введения πQ2460 у мышей наблюдали дозозависимое снижение ректальной температуры. Продолжительность жизни животных возрастала по мере увеличения дозировки вещества πQ2460 — на 43,9; 103,1 и 152,8 % в соответствии с дозами 25, 50 и 100 мг/кг. Результаты 2-го этапа эксперимента подтвердили устойчивый защитный эффект πQ2460, но с выравниванием эффекта для изученных доз, обеспечивавших увеличение продолжительности жизни в условиях острой гипоксии с гиперкапнией в среднем до 60–70 мин (в контроле — 40,5 мин).

Заключение. Среди соединений, содержащих антигипоксант алмид в составе комплексной молекулы, выявлено вещество πQ2460 (металл — титан, лиганд — фумаровая кислота), обладающие устойчивым защитным дозозависимым действием при развитии у мышей острой гипоксии с гиперкапнией, превышающим таковое для алмида и эталонного антигипоксанта амтизола. Антигипоксический эффект вещества πQ2460 сохранялся спустя 24 ч после введения, но выравнивался для изученных доз — 25, 50, 100 мг/кг. С учетом данных, полученных в ходе сравнения показателей резистентности к острой гипоксии в группе контроля, высказана гипотеза о возможности формирования прекондиционирующего эффекта у животных от первичного воздействия острой гипоксии.

Актуальность. Анализ литературных источников, посвященных изучению структурных изменений со стороны сердца у больных вибрационной болезнью с помощью эхокардиографических методов исследования, выявил концентрический тип ремоделирования камер левого желудочка, ассоциированный с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе внезапной кардиальной смерти у лиц трудоспособного возраста.

Цель — определить роль биоэнергетической гипоксии в развитии морфологической трансформации миокарда для обоснования фармакотерапии вибрационной болезни.

Материалы и методы. Изучение активности энергопродукции клеточных систем ткани сердца in vitro проводили полярографическим методом с помощью закрытого кислородного датчика гальванического типа (электрод Кларка). Стрессирующее воздействие вибрации подтверждали динамикой морфогистологической картины изменений ткани миокарда левого желудочка в области верхушки после стандартной спиртово-парафиновой проводки и окраски гистологических препаратов гематоксилином и эозином.

Результаты. Оценка морфометрических и биоэнергетических показателей кардиомиоцитов на фоне различных экспериментальных режимов вибрации (7, 21, 56 сеансов с частотой 8, 44 Гц) подтверждает взаимосвязь между обеспеченностью ткани энергетическим потенциалом и формированием морфологических признаков патологической структурной перестройки в виде гипертрофии кардиомиоцитов, развития фиброза, изменения сосудистого русла, а также некроза.

Заключение. Анализ взаимосвязи энергетического обмена и морфогистологической трансформации ткани сердца позволяет поставить вопрос о роли универсальных и специфических механизмов в ремоделировании сердца на фоне вибрации и патогенетически обосновать выбор лекарственных препаратов, не только обладающих вибропротективным, но и тормозящих патологическую структурную перестройку ткани миокарда, действием.

Василию Михайловичу Виноградову (1924–2003) и его научной школе принадлежит мировой приоритет в создании и изучении двух принципиально новых классов фармакологических препаратов, перспективных для военной медицины, медицины катастроф и экстремальных состояний, а также для гражданского здравоохранения. Речь идет о разработке антигипоксантов — средств, защищающих организм при недостатке кислорода в клетках или нарушениях его утилизации, и актопротекторов (от лат. actus — движение) — препаратов неистощающего типа действия, повышающих и сохраняющих физическую работоспособность организма в неблагоприятных условиях. На кафедре фармакологии Военно-медицинской академии в 1960-х гг. Ф.Ю. Рачинским были синтезированы первые высокоэффективные антигипоксанты, по структуре относящиеся к алифатическим и циклическим аминотиолам, — гутимин, амтизол, бемитил, алмид, этомерзол. Гипоксия является наиболее частым, повседневным в реаниматологической практике, но не единственным фактором, вызывающим энергетический дефицит с тяжелыми, часто драматическими последствиями для клеток, органов и организма в целом. В связи с этим, когда говорят об антигипоксантах, речь идет главным образом о препаратах, способных с помощью разных механизмов сгладить этот дефицит, защитить клетки на обратимой стадии их повреждения и активировать становление структуры и функций. Данные препараты прошли подробное фармакологическое изучение, при этом было выявлено ключевое звено в их механизме действия — нормализация энергетического обмена при недостатке кислорода в клетках или нарушениях их утилизации. Доказано, что всем алифатическим и циклическим аминотиолам (гутимину, амтизолу, бемитилу, алмиду, этомерзолу и многим их аналогам) присущи 3 основных вида активности, которые по-разному выражены у каждого из препаратов, что позволяет профилировать их применение в разных клинических ситуациях и у здоровых людей: 1) антигипоксическое действие; 2) антиоксидантный эффект; 3) способность ускорять репарационный и адаптивный синтез РНК, ферментов, функциональных и структурных белков при различного рода повреждениях — гипоксических, инфекционных, токсических, стрессовых, также в процессе адаптации к осложненным условиям. Все эти направления были не только изучены в эксперименте, но и подтверждены в практике. В статье рассматриваются разные аспекты изучения антигипоксантов, синтезированных и изученных на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова за последние 60 лет.