Chemokines’ role in immunopathogenesis of atherosclerosis

Abstract


The results obtained and conflicting data of immunopathogenesis of inflammation and atherosclerosis are analyzed. The role of macrophages and T-lymphocytes in the endothelium damage and formation of an atherosclerotic plaque is shown. Chemokine-leading processes initiating the data processes - macrophage chemotactic protein, interleukin 8, fractalkine. An important role in the initiation of intercellular interaction with the subsequent development of the alliance CD40 and their ligands, expressed by various cell types, participants in the immune-inflammatory process - CD154. The role of subpopulations of T-lymphocytes - 1st, 2nd and 3rd, as well as regulatory T-lymphocytes in the atherosclerotic process was analyzed. An experimental data on the role of chemokines in the development of atherosclerotic process is described. The role of the factor inhibiting migration and providing the concentration of effector cells in the area of atherosclerotic plaque, which lead to its destabilization, is of great importance. It has been shown experimentally that the expression of inhibition factor migration correlates with the intensity of atherosclerotic process. The information on the factor contributing to the output of stromal cells is presented. Experimental data show that the development of coronary heart disease is associated with it. Its deficiency contributes to the development of the disease, and an increase - improves the course of the disease and has a stabilizing effect on atherosclerotic plaques. The role of hemokine (CXC motif) ligand 10 and 11 in the process of atherosclerosis has been experimentally proved. They have a controlled effect on chemotaxis and T-lymphocyte function in the process of atherosclerotic lesion formation.

Атеросклероз является важной медико-социаль- ной проблемой. В его основе лежат сложные имму- нопатогенетические механизмы, которые включают комбинированную дислипидемию, эндотелиальную дисфункцию, заканчивающиеся неэффективным им- мунным воспалением. То есть атеросклероз является полиэтиологическим заболеванием и развивается под влиянием, как правило, одновременно несколь- ких причин: атерогенной гиперлипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипергомоцистеинемии, наследственной предрасположенности [1, 7]. Роль генетического фактора, по всей видимости, является определяющей в развитии атеросклероза у больных с генетическим дефектом синтеза рецепторов к липо- протеинам низкой плотности (ЛПНП). Иммуновоспа- лительные процессы могут также способствовать ин- дукции аутоиммунных реакций, которые развиваются при атеросклерозе. Основными антигенами, в ответ на которые продуцируются соответствующие антите- ла, при атеросклерозе являются модифицированные (окисленные) ЛПНП, белки теплового шока - HSP60 (Heat shock proteins). Окисленные ЛПНП становятся аутоантигенами. В ответ на их появление продуци- руются антитела, в последующем формируются им- мунные комплексы, эти процессы усугубляют течение атеросклеротического процесса, способствуют на- коплению в макрофагах липидов и превращению их в пенистые клетки [5, 19]. В развитии воспалительного процесса участвуют и клетки иммунной системы: лимфоциты, моноциты, а также клетки эндотелия. К сожалению, их роль в иммунопатогенезе атеросклероза представлена несколько разрозненно. Особенно это касается уни- кальных межклеточных мессенджеров - хемокинов. Поэтому представляется необходимым рассмотреть и обобщить их основные иммунопатогенетические эффекты. Современная оценка атерогенеза с позиций иммунного воспаления рассматривает кинетику кле- ток с учетом экспрессии цитокинов и межклеточной кооперации: макрофаг - Т-лимфоцит - гладкомышеч- ная клетка (ГМК) [10, 13]. Активированные нейтрофи- лы и моноциты участвуют в «метаболическом взрыве», высвобождая активные радикалы, участвующие в реакциях перекисного окисления липидов. При этом происходит повреждение эндотелиоцитов с по- следующим формированием атеросклеротической бляшки. Экспрессия провоспалительных цитокинов и факторов роста сопровождается пролиферацией клеток [4, 19]. В работах последних лет больше внимания уделяли поиску сходства процессов воспаления и атеросклероза, а не их различий. Действительно, в иммунопатогенезе атеросклероза и воспаления много общего [1]. Об общности атеросклероза и воспаления свидетельствуют единые гуморальные и клеточные реакции, вовлеченные в эти процессы. Оба процесса ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 195 Обзоры формируют одни и те же клетки рыхлой соединитель- ной ткани: эндотелия и ГМК, фибробласты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, тромбо- циты [7]. При атеросклерозе и воспалении адгезию нейтрофилов и моноцитов на поверхности клеток эндотелия обеспечивают одни и те же молекулы кле- точного взаимодействия: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин на поверхности тромбоцитов [24], таблица. В течение этих процессов происходит активная инфильтрация тканей циркулирующими в крови моно- цитами и нейтрофилами. При этом активированные нейтрофилы участвуют в образовании активных форм кислорода, супероксид-радикалов, усиливающих перекисное окисление липидов и белков. Как при вос- палении, так и при атеросклерозе гибель фагоцитов приводит к активации синтеза клетками различных факторов клеточного взаимодействия: хемоаттрак- тантов и интерлейкинов. При обоих процессах в интиме артерий пролиферируют ГМК и наблюдается отложение липидов [8, 9, 11]. Однако существуют и принципиальные отличия между синдромами ате- росклероза и воспаления. Прежде всего, это свой- ственные атеросклерозу специфические нарушения липидного обмена, а именно блокада рецепторного поглощения клетками модифицированных ЛПНП и, как следствие, увеличение поглощения этих атерогенных частиц фагоцитами (скавенджер-захват). Блокиро- вание рецепторного поглощения ЛПНП может быть связано с гиперхолестеринемией, дислипидемией или недостаточным количеством специфических рецепторов. Как следствие, блокады рецепторного поглощения клетками атерогенных липопротеинов, увеличивается продолжительность их циркуляции в сосудистом русле, а следовательно, модификация частиц и активный нерецепторный захват их функ- циональными фагоцитами (скавенджер-захват). При воспалении также может наблюдаться отложение липидов в стенке артерии, преимущественно в виде моноенового эфира холестерина (ХС), который яв- ляется депонированной формой ХС и при стихании острой фазы, как правило, вирусного воспаления может полностью рассасываться. Таким образом, при воспалении липидные нарушения в стенке артерии имеют обратимый характер и являются обычными нарушениями метаболизма ХС. В.Ю. Сердюков и др. [10], B. Coll et al. [13] рассматривают специфичность атеросклеротического процесса главным образом как следствие дефицита в клетках эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот. В условиях де- фицита ω-3 и ω-6 эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот клетки, адаптируясь, синтезируют --9- полиненасыщенные жирные кислоты с последующим формированием из них лейкотриенов с выраженными провоспалительными свойствами. Таким образом, особенности метаболизма липи- дов, модификация ЛПНП нейтрофилами, фагоцитоз атерогенных липопротеинов моноцитами/макрофа- гами и образование пенистых клеток с последующим их некрозом и необратимым отложением липидов в стенку сосуда являются специфическими для ате- росклероза и одновременно наименее изученными процессами. В процессе атеросклеротического воспаления ключевая роль принадлежит клеткам крови - моно- цитам/макрофагам. Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна - они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена Т-клеткам, секретируют лизоцим, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, аргиназу, многие компоненты комплемен- та, ингибиторы ферментов (антиактиватор плазмино- гена, α2-макроглобулин), транспортные белки (транс- феррин, фибронектин, транскобаламин II), нуклеози- ды и цитокины (фактор некроза опухолей (ФНО-α), интерлейкины - (ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-12)). Доказано, что только модифицированные частицы липопротеинов вызывают провоспалительные эффекты. Модифици- рованные ЛПНП вовлечены во многие этапы процесса воспаления, они активируют эндотелиальные клетки, продуцирующие макрофагальный хемотаксический протеин (MCP-1), который привлекает моноциты из просвета сосуда в субэндотелиальное пространство, способствуют ускорению дифференциации моноцитов в макрофаги, вызывают выделение макрофагами цито- кинов (ИЛ-1, ФНО-α), делающих возможным проникно- вение моноцитов в субэндотелиальное пространство под влиянием MCP-1. На активированных макрофагах Эндотелиальные и лейкоцитарные молекулы адгезии Таблица Эндотелиальные молекулы Лейкоцитарные молекулы Главная роль Р-селектин Sialyl-Lewis X-модифицированные протеины Качение (нейтрофилы, моноциты, Т-лимфоциты) Е-селектин Sialyl-Lewis X-модифицированные протеины Качение и адгезия (нейтрофилы, моноциты, Т-лимфоциты) GlyCam-1, CD34 L-селектин * Качение (нейтрофилы, моноциты) ICAM-1 (семейство иммуноглобулина) CD11/CD18 (β2) интегрины (LFA-1, Mac-1) Адгезия, остановка, трансмиграция (нейтрофи- лы, моноциты, лимфоциты) VCAM-1 (семейство иммуноглобулина) VLA-4 (β1) интегрин Адгезия (эозинофилы, моноциты, лимфоциты) Примечание: * - L-селектин на нейтрофилах экспрессируется слабо. Он вовлечен в связывание циркулирующих Т-лимфоцитов эндотелиальных венул в лимфоузлах и лимфоидной ткани слизистых и в последующее «возращение домой» лимфоцитов этих тканей. 196 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры экспрессируются различные скавенджер-рецепторы, некоторые из них могут распознавать различные формы модифицированных ЛПНП. Макрофаги, за- хватывая модифицированные ЛПНП посредством скавенджер-рецепторов, накапливают в своей цито- плазме липиды и превращаются в богатые липидами пенистые клетки, которые являются характерным и отличительным признаком атеросклеротического процесса [3, 20]. Скорее всего, самым ранним этапом воспаления, характерного для атеросклероза, следует считать прилипание моноцитов к активированным эндоте- лиальным клеткам вследствие чрезмерной экспрес- сии на их поверхности клеточных молекул адгезии (vascular cellular adhesion molecule-1 - VCAM). Эндоте- лиальные молекулы адгезии, специфически и прочно связываясь с моноцитами и лимфоцитами крови, яв- ляются основой последующей дифференцированной миграции этих клеток под влиянием специфических факторов (МСР-1, ФНО-α) в субэндотелиальное про- странство сосудов. Условно процесс проникновения моноцитов в сосудистую стенку можно разделить на 3 этапа: адгезия моноцитов в области повреждения, проникновение в стенку и последующая трансфор- мация. Считается, что в процессе проникновения и дальнейшей трансформации моноцитов в сосудистую стенку основную роль играют три хемокина - MCP-1, ИЛ-8 и фракталкин. Проникновение моноцита осу- ществляется главным образом за счёт связывания MCP-1 и фракталкина с соответствующими рецеп- торами на поверхности моноцита. Моноцит стано- вится макрофагом. Затем под воздействием ИЛ-8 и фракталкина макрофаг активируется. Последующее поглощение им холестерина приводит к образованию пенистой клетки, это является одним из основных механизмов формирования атеросклеротической бляшки с участием макрофагов и хемокинов [2, 18]. В инициации процесса атеросклероза большое значение принадлежит взаимодействию молекул CD40 c их лигандом на тромбоцитах, что приводит к воспалительному активированию эндотелиальных клеток и через увеличение экспрессии тканевого фактора усиливает коагулирующую способность кро- ви. Кроме того, молекула CD40 экспрессируется не только на В-лимфоцитах, но и на клетках эндотелия, макрофагах, а ее лиганд CD154 - на активированных Т-клетках, тучных клетках и базофилах. Взаимодей- ствие CD40 c лигандом может также вызвать продук- цию тканевого фактора в человеческих моноцитах/ макрофагах, тучных клетках [15]. Следующий этап - дифференциация моноцитов в макрофаги. Часть проникших в интиму моноцитов под влиянием моно- цитарного колониестимулирующего фактора (M-CSF), гранулоцитарно-моноцитарного колониестимули- рующего (GM-CSF) фактора и других гуморальных молекул, секретируемых эндотелиальными клетками, подвергается дифференциации и пролиферации, экспрессирует скавенджер-рецепторы, превращаясь в макрофаги. При участии M-CSF происходит появление фенотипа макрофагов, не трансформирующихся в пенистые клетки и в дальнейшем секретирующих провоспалительные цитокины (ИЛ-1β, ФНО-α). Секре- тируемые ими хемоаттрактанты, например остеоптин, митогены, тромбоцитарный фактор роста, активи- руют ГМК, вызывая их миграцию из медии в интиму сосуда. Макрофаги и тучные клетки секретируют фактор роста, который вызывает пролиферацию ГМК и регулирует продукцию внеклеточного матрикса, а также металлопротеиназ, вызывающих деградацию последнего. Таким образом, макрофаги и тучные клетки регулируют рост атеросклеротической бляшки и вносят свой вклад в ее дестабилизацию с дальней- шим тромбообразованием [13, 21]. Важнейшими регуляторными характеристиками корректировки развития иммунного ответа обла- дает субпопуляция регуляторных Т-лимфоцитов - CD4+CD25+. Другие маркеры, находящиеся на по- верхности CD4+CD25+-Т-лимфоцитов, включают glucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (GITR), cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 - CTLA-4 (CD152), galectin-1, CD38, CD62L, OX-40L, CD103, TNF-R2, CD5, L-selectin, CD45RO, CD45RC, а также секретируют изоформу transforming growth factor beta 1- TGF-β1, которая имеет важнейшее зна- чение для регуляции роста и развития [6, 22]. Выявлены и новые маркеры данной субпопуля- ции: forkhead transcription factor (FoxP3) и lymphocyte activation gene 3 (LAG-3). Регуляторная функция CD4+CD25+-Т-клеток осуществляется посредством оказания цитотоксического эффекта на клетку-ми- шень при помощи белка-перфорина и CD18 (является рецептором для молекул клеточной адгезии ICAM1, ICAM2, ICAM3 и ICAM4) без участия Fas-рецептора (CD95). Мишенями цитотоксичности могут быть рядом расположенные CD4+-, CD8+-Т-клетки, моноциты и В-клетки [1, 23]. Т-регуляторные лимфоциты, про- дуцирующие IL-10, специфичные к различным анти- генам, в том числе к аутоантигенам, были обнаружены в артериях при атеросклерозе. Цитокиновый профиль Т-регуляторных лимфоцитов при атеросклерозе включает продукцию IL-10, в меньшей степени TGF-β и IFN-γ. IL-10 и, вероятно, TGF-β являются основными факторами реализации супрессорного влияния на пролиферацию и цитокиновую продукцию Тh1, Тh2, Тh3, CD4+CD25+-Т-клеток. CD4+-Т-лимфоциты, продуцирующие трансфор- мирующий ростовой фактор (TGF-β), - уникальная субпопуляция Т-клеток - Тh3 [3, 14]. Созревание Тh3 происходит в присутствии TGF-β, ИЛ-4, ИЛ-10. Необ- ходимым фактором является экспрессия на поверх- ности клетки CD86 (маннозо-связывающий рецептор) и CTLA-4, а также угнетение активности ИЛ-12. На развитие данной субпопуляции влияет цитокиновое микроокружение, а именно высокие уровни TGF-β и присутствие антиген-представляющих клеток в со- стоянии активации, которое отличается от активации, необходимой для дифференцировки Тh1 или Тh2. Тh3 быстрее, чем эффекторные Т-клетки, взаимодейству- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 197 Обзоры ют с антиген-презентирующими клетками, с которыми должны вступить в контакт эффекторные лимфоциты, и оказывают на них супрессорное влияние паракрин- но, выделяя TGF-β [11, 15]. Таким образом, сведения о функциональной гетерогенности субпопуляций Т-лимфоцитов, во- влеченных в атеросклероз, наглядно демонстрируют, что иммунные процессы при атеросклерозе крайне сложны и именно они определяют интенсивность механизмов атеросклероза. Однако, пожалуй, ведущая роль в активации иммунокомпетентных клеток, в развитии основных механизмов, приводящих к формированию атеро- склеротической бляшки, принадлежит хемокинам. Для них характерны две основные функции: они сти- мулируют привлечение лейкоцитов в очаг воспаления и контролируют нормальную миграцию клеток через различные ткани. Некоторые хемокины продуциру- ются временно в ответ на воспалительные стимулы. Другие хемокины продуцируются постоянно в тканях и функционируют для организации различных типов клеток в анатомических областях тканей. Хемокины могут влиять на способность интегринов обеспечи- вать клеточную адгезию, способствуют формиро- ванию хемотаксического градиента, что приводит к проникновению клеток в сосудистую стенку. Кроме того, хемокины могут оказывать антиапоптотическое влияние на лейкоциты [3, 6]. Хотя изучение роли хемокинов в процессе ате- росклеротического поражения сосудистой стенки началось более 10-12 лет назад, многие моменты до настоящего времени остаются неясными. Наиболь- ший интерес представляет изучение роли хемокинов в хемотаксисе определенных клеточных популяций. Первые данные об участии хемокинов в развитии атеросклероза были получены в экспериментальных работах на двух моделях мышей. У мышей, нокау- тированных по гену, кодирующему выработку C-C motif ligand 2 или моноцитарного хемотаксического фактора-1, MCP-1 (CCL2) или его рецептора CCR2, не удавалось вызвать атеросклероз путём блокирования рецептора к ЛПНП (Ldlr -/-) или к аполипопротеину Е (apoE -/-). При этом отмечалось значительное сни- жение инфильтрации стенки сосудов макрофагами [13, 16]. Мыши Ldlr -/- и мыши apoE -/- - это искус- ственно выведенная популяция мышей, у которых за счёт внесённых генетических изменений спонтанно развивается атеросклероз, то есть это искусственно созданные модели для изучения атеросклероза. Цен- тральная роль CCL2/CCR2 в хемотаксисе моноцитов и инфильтрации ими стенки сосудов была доказана в работах A.V. Bakin [12], S. Janssens, R. Beyaert [17], продемонстрировавших, что в условиях гиперли- пидемии усиливается синтез CCL2 и увеличивается экспрессия CCR2 на моноцитах. A. Katsargyris et al. [18] показали, что после повреждения внутренней поверхности сонной артерии катетером у apoE -/- мышей, находящихся на гиперхолестериновой диете, увеличивается концентрация MCP-1. При этом МСР-1 иммобилизуется на поверхности тромбоцитов, что введет к их адгезии в просвете сосуда. Хемотаксис моноцитов на ранней стадии атеросклеротического повреждения сонной артерии у apoE -/- мышей регу- лируется не МСР-1, а фактором роста кератиноцитов (КС/СХСL1) и рецептором для ИЛ-8, известным как CXCR2. Это доказывает, что МСР-1 регулирует вклю- чение моноцитов в сосудистую стенку начиная с фазы эндотелиального повреждения атеросклеротического процесса [13, 18]. У apoE -/- мышей блокирование МСР-1 за счет введения антител к нему приводит к уменьшению гиперплазии неоинтимы и макрофа- гальной инфильтрации стенки сонной артерии после повреждения. Однако не совсем понятны механизмы, которые запускают хемотаксис моноцитов под вли- янием МСР-1 при нормальном уровне холестерина ЛПНП [19, 21]. Таким образом, на начальном этапе атероскле- ротического повреждения хемотаксис моноцитов в атеросклеротической бляшке происходит преимуще- ственно за счёт MCP-1. Кроме того, в формировании атеросклеротического поражения принимают участие и другие хемокины - CCL2 (или IL-8) и CCL5, которые относятся к семейству СС-хемокинов, таких как CCL1 (I-309), ССL3 (макрофагальный воспалительный белок-MIP-1), ССL4 и CCL5 [14]. CCL2 наряду с MCP-1 индуцирует хемотаксис моноцитов до их включения в эндотелиальную стенку. CCL5 может экспрессиро- ваться различными типами клеток, включая моноциты/ макрофаги, Т-лимфоциты и гладкомышечные клетки. Он стимулирует адгезию моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов и их трансэндотелиальный диапедез [23]. Кроме того, CCL5 накапливается и секретируется α-гранулами тромбоцитов, далее иммобилизуясь на активированном эндотелии аорты или на повреждён- ной неоинтиме. Таким образом, секреторная функция тромбоцитов также оказывает влияние на формиро- вание атеросклеротической бляшки и способствует увеличению площади поражения эндотелия. Соот- ветственно блокирование рецепторов к CCL5 за счёт введения агонистов (Мет-RANTES) ведёт к снижению активности воспаления при атеросклерозе и тормозит его развитие [15, 22]. Было показано, что CCL5 действует на ряд ре- цепторов: CCR1, CCR3 и CCR5. В настоящее время определена функция каждого из них. «Нокаутиро- вание» apoE-/- мышей по CCR5 не защищает их от формирования атеросклеротического поражения на раннем этапе, хотя на поздних стадиях у этих мышей отмечается замедление прогрессирования поражения [22]. Это ассоциируется со снижением интенсивности Th1 типа иммунного ответа [23, 24]. При этом «нокаутирование» Ldlr-/- мышей по CCR5 не продемонстрировало значительного влияния на размер атеросклеротического поражения, хотя и вело к стабилизации атеросклеротической бляшки [20]. Более того, «нокаутирование» как мышей apoE-/-, так и мышей Ldlr-/- по CCR1 приводило к увеличению активности атеросклеротического процесса [18, 21]. 198 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры Подобные результаты были получены на apoE-/- мо- делях мышей с повреждением артерий. В то время как дефицит CCR5 предотвращает гиперплазию неоин- тимы в зоне повреждения эндотелия, дефицит CCR1 значимого влияния на гиперплазию не оказывает. Не менее важную роль во включении моноцитов в атеросклеротическую бляшку играют CXC-хемокины, в частности CXCL1 (фактор роста кератиноцитов или его аналог у человека - связанный с ростом онкоген, фактор, стимулирующий рост меланомы, - GRO-1). Рецептор к этому лиганду обнаружен на поверхности моноцитов/макрофагов, находящихся в зоне атеросклеротического поражения сосуда [17, 19]. Доказательства участия этого хемокина и его рецептора в атеросклеротическом процессе полу- чены в экспериментальных работах на генетически модифицированных клетках костного мозга, так как мыши с генетическим отсутствием CXCL1 или CXCR2 нежизнеспособны или чрезвычайно неустойчивы к инфекциям. В этих работах показано, что у Ldlr-/- мышей после пересадки костного мозга мышей- CXCR2-/- (то есть у мышей, в клетках белой крови которых отсутствуют рецепторы к хемокинам CXCL1) атеросклероз не индуцируется. Также показано, что рецептор CXCR2 играет более важную роль в акку- муляции макрофагов в зоне атеросклеротического поражения, чем его лиганд CXCL1. Более того, CXCL1 предотвращает гиперплазию неоинтимы при по- вреждении эндотелия. A.V. Bakin [12], А. Moustakas et al. [22] показали, что эти рецепторы способствуют хемотаксису нейтрофилов и что нейтрофилы прини- мают участие в формировании атеросклеротического поражения на его ранней стадии. Также было показа- но, что за счёт CXCR2 происходит привлечение про- ангиогенных клеток endothelial progenitor cells (EPC) к месту повреждения стенки сосуда, что необходимо для регенерации эндотелия [21]. Хотя EPC улучшают регенерацию эндотелия и его функцию, активация CXCR1 стимулирует неоангиогенез атеросклероти- ческой бляшки, что ведёт к её дестабилизации [23]. Таким образом, на развёрнутой стадии атероскле- роза негативная роль CXCR2 является доказанной, в частности - это определяется ещё одной функцией этого рецептора. Этот рецептор может связываться с фактором, ингибирующим миграцию макрофагов (MIF), который рассматривается как ключевой фактор воспаления и играет существенную роль в прогресси- ровании атеросклероза. Различные проатерогенные факторы, такие как окисленные ЛПНП, индуцируют экспрессию MIF на эндотелиальных, гладкомышечных и мононуклеарных клетках (макрофагах) на различных стадиях атеросклероза у человека, мышей и кроликов. Экспрессия MIF коррелирует с тяжестью атероскле- ротического процесса, то есть с толщиной комплекса интима-медиа и отложением липидов в стенке аорты у мышей, с количеством атеросклеротических бляшек в грудной аорте у людей и у кроликов, находящихся на атерогенной диете [16]. Впервые роль MIF в прогрес- сировании атеросклероза in vivo была продемонстрирована в экспериментальной работе на apoE-/- мы- шах, находящихся на обычном питании. У этих мышей отмечалось нарушение хемотаксиса макрофагов, но уменьшение площади атеросклеротического по- ражения аорты было незначительным [19]. Генети- ческое удаление MIF у Ldlr-/- мышей останавливало развитие атеросклероза, индуцированного диетой с большим содержанием липидов [20]. Это подтверж- дено исследованием Р. Wang [24], в котором мышам вводили антитела, блокирующие MIF. При этом отме- чалась регрессия атеросклероза, а также уменьшение количества макрофагов и Т-лимфоцитов. Поскольку доказано, что рецепторы CXCR2 и CXCR4 взаимодей- ствуют с MIF, считается, что MIF может способствовать адгезии и хемотаксису моноцитов и Т-лимфоцитов. Более того, рецепторы CXCR2 имеются и на поверх- ности нейтрофилов, поэтому MIF обладает умеренной хемотаксической активностью по отношению к этим клеткам [22]. Так как нейтрофилы участвуют в фор- мировании атеросклеротического поражения на его начальной стадии, а также способствуют хемотаксису некоторых субпопуляций моноцитов, считается, что MIF участвует в атеросклеротическом поражении и за счёт своего влияния на нейтрофилы [20]. Кроме того, хемокин-подобные свойства MIF обусловлены ещё и тем, что он активирует CCL2 и другие факторы воспаления, такие как молекулы адгезии, фактор не- кроза опухоли, а также клетки, инициирующие и под- держивающие воспалительную реакцию [11, 15]. Гене- тическое удаление MIF ассоциируется со снижением экспрессии матриксных металлопротеиназ (MMPs) и катепсинов на поверхности гладкомышечных клеток, MMP-1 и MMP-9 в атеросклеротической бляшке [12]. Роль MIF в атеросклеротическом процессе доказана в экспериментальных работах на Ldlr-/- мышах, у которых повреждали эндотелий сонных артерий. При этом в зоне повреждения активно развивалось атеросклеротическое поражение. Введение антител к MIF позволяло остановить этот процесс. При этом отмечалось ингибирование разрастания неоинтимы, снижение активности воспалительного процесса и пролиферации клеток [21]. Такое же повреждение катетером сонной артерии apoE-/- мышей приво- дило к значительному увеличению экспрессии MIF на поверхности ГМК сразу после повреждения. На более поздних стадиях повышалась экспрессия MIF преимущественно на поверхности эндотелиальных и пенистых клеток. Введение антител к MIF умеренно уменьшало разрастание неоинтимы, однако содер- жание макрофагов в ней значительно уменьшалось, также ингибировался процесс превращения макро- фагов в пенистые клетки. Кроме того, увеличивалось содержание ГМК и коллагена в неоинтиме, что при- водило к стабилизации атеросклеротических бляшек [20]. Это доказывает, что MIF влияет на миграцию и пролиферацию не только моноцитов, но и ГМК [12, 15]. Влияние MIF на гиперплазию неоинтимы и ГМК осуществляется через рецептор CXCR4. Р. Wang [24] считает, что через данный рецептор в основном ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 199 Обзоры регулируется пролиферация ГМК и формирование неоинтимы. Определенная роль в формировании атероскле- ротического поражения отводится фактору CXCL12, или фактору, способствующему выходу стромальных клеток (chemokine (CXC motif) ligand 12 - хемокин под- семейства CXC). Этот фактор обнаружен в атероскле- ротических бляшках человека, он экспрессируется на гладкомышечных и эндотелиальных клетках. Показа- но, что CXCL12 участвует в гематопоэзе, мобилизации стволовых клеток, увеличении объёма костного мозга. Его уровень в плазме у больных как со стабильной, так и с нестабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) понижен по сравнению со здоровыми добровольцами [18]. C. Monako et al. [21] выявили, что при дефекте хромосомы 10q11 нарушается синтез CXCL12. Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1), или CXCL12, связывается с рецепторами CXCR4 и CXCR7 и играет важную роль в эмбриональном развитии и гематопоэзе, являет- ся предиктором развития ИБС, так как возрастает восприимчивость к факторам риска атеросклероза. Авторы делают вывод, что увеличение уровня CXCL12 позволяет улучшить течение ИБС и оказывает стаби- лизирующий эффект на атеросклеротические бляш- ки. Так, работы на мышах, у которых моделировали атеросклероз, подтвердили, что CXCL12 замедляет этот процесс. Взаимодействие SDF-I CXCR4 в клетках костного мозга значительно усиливало активность атеросклероза у apoE-/- и у Ldlr-/- мышей, но одно- временно увеличивало содержание нейтрофилов в атеросклеротических бляшках [23]. Этот парадокс объясняется тем, что в результате нарушения ге- мопоэза усиливается мобилизация нейтрофилов в периферическую кровь [23, 24], а последние являются предиктором развития ИБС, и чем их больше, тем тяжелее течение этого заболевания [13]. Повышение уровня CXCL12 после повреждения эндотелия усили- вает выход прогениторных клеток из костного мозга и трансформацию их в ГМК в месте повреждения [12]. Аналогичным образом блокирование CCXL12 ингиби- рует выход прогениторных клеток из костного мозга в кровь, что приводит к дефициту ГМК в зоне поврежде- ния, тем самым замедляя формирование неоинтимы [18]. При этом аккумуляция ГМК в месте повреждения эндотелия ведет к усилению формирования неоин- тимы и стабилизации атеросклеротических бляшек. Механизмы, за счёт которых регулируется вклю- чение различных подклассов моноцитов в зону ате- росклеротического поражения, различаются. Так, CCR5 селективно стимулирует Ly-6Clow-моноциты (последние участвуют в очистке эндотелия от липид- ных дериватов, некротических и/или апоптотических клеток) и способствует их включению в атероскле- ротические бляшки, причём это осуществляется не за счёт рецепторов к фракталкину, экспрессиро- ванных на поверхности этого подкласса моноцитов. Напротив, Ly-6Chigh (CD14+CD16+TLR4+), активно участвующие в данном процессе (называемые часто «воспалительные моноциты»), могут преобразовываться в дендритные клетки в бляшке и таким образом активировать воспалительный каскад. Моноциты содержат на своей поверхности рецепторы к фрак- талкину, CCR2 (к MCP-1) и CCR5 (сопряжённые с G-белком (англ. G-protein-coupled receptors, GPCRs), также известные как семиспиральные рецепторы, или серпентины, составляют большое семейство трансмембранных рецепторов). GPCR выполняют функцию активаторов внутриклеточных путей переда- чи сигнала, приводящих в итоге к клеточному ответу) [16]. Ly-6Chigh- моноциты «заселяют» участки стенки артерий, в которых экспериментально индуцируется воспаление, а Ly-6Clow-моноциты могут мигрировать в лимфоидные и нелимфоидные ткани и в обычных условиях. Анализ особенностей миграции и диффе- ренциации этих двух подклассов моноцитов у apoE-/- мышей показал, что Ly-6Chigh-моноциты в большом количестве аккумулируются в атеросклеротических бляшках, в то время как Ly-6Clow- моноциты в них практически не попадают. Имеется ещё один подкласс хемокинов, участвую- щий в воспалительном процессе сосудистой стенки, - CCL19 и CCL21. Их уровень повышен у больных, страдающих атеросклерозом сонных артерий, и у больных со стабильной или нестабильной стенокар- дией по сравнению со здоровыми лицами. Кроме того, эти хемокины обнаружены в артериях apoE-/- мышей [12, 13]. Роль этих хемокинов и рецепторов к ним в процессе формирования атеросклеротического процесса двояка. С одной стороны, CCL19/CCL21 и CCR7 способствуют дифференцировке «наивных» (неактивированных) Т-лимфоцитов в Тh1 и активации макрофагов, увеличивают уровень MMP, которые обладают проатерогенным, дестабилизирующим и протромботическим эффектами [16]. С другой стороны, имеются исследования, в которых пока- зано, что CCL19/CCL21 ингибируют пролиферацию Т-лимфоцитов и выработку ИЛ-2 как у мышей, так и у человека. Следовательнно, эти хемокины оказывают атеропротективную функцию [20]. У apoE-/- мышей одновременная блокада CCL19 и CCL21 приводит к регрессии атеросклеротических бляшек и снижению количества пенистых клеток [21]. Таким образом, роль CCL19/CCL21/CCR7 в атерогенезе неоднозначна. Воздействуя на эти хемокины и их рецепторы, можно влиять на размер атеросклеротических бляшек. Име- ются также данные о влиянии CXCR3 и его лигандов на включение Т-лимфоцитов в процесс атероскле- роза. CXCR3 экспрессируется на поверхности Тh1- лимфоцитов. Данный рецептор является общим для таких лигандов, как CXCL9, CXCL10 и CXCL11. Эти три лиганда активно экспрессируются в атеросклеротиче- ской бляшке человека на всех стадиях её формирова- ния [24]. Дефицит CXCR3 приводит к ингибированию формирования атеросклеротического поражения у apoE-/- мышей (за счёт воздействия на антивоспа- лительные молекулы ИЛ-10, ИЛ-18 и эндотелиальную NO-синтазу) и к увеличению количества регуляторных Т-лимфоцитов в зоне повреждения эндотелия [19]. 200 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры Такие же результаты были получены в исследовании по блокированию CХCR3 при помощи введения его антагониста NBI74330 [12]. Это приводило к сни- жению хемотаксиса макрофагов и Т-лимфоцитов и к изменению характера воспалительного процесса сосудистой стенки - увеличивалось количество ре- гуляторных Т-лимфоцитов. В лимфатических узлах таких мышей отмечался сдвиг в сторону увеличения количества регуляторных Т-лимфоцитов и снижения количества активированных Т-лимфоцитов [20]. Бо- лее того, введение Ldlr-/- мышам TAK779 (вещество, блокирующее CCR5 и CXCR3) вело к уменьшению площади атеросклеротического поражения и количе- ства Т-лимфоцитов [20]. На основании этого авторы делают вывод, что CXCR3 регулируют хемотаксис и функцию Т-лимфоцитов в атеросклеротическом процессе. Из всех лигандов, связывающихся с CXCR3 в процессе формирования атеросклеротического поражения, изучена роль только CXCL10. В норме CXCL10 экспрессируется в лимфоидной ткани, одна- ко при различных патологических процессах данный хемокин может экспрессироваться на моноцитах, макрофагах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках [17]. Повышение уровня этого хемокина в плазме крови выявлено у больных, страдающих ИБС. Генетическое удаление CXCL10 у мышей приводило к регрессии атеросклеротического поражения аорты, к увеличению количества регуляторных Т-лимфоцитов, возрастанию уровня ИЛ-10 и усилению экспрессии TGFβ1 [22, 23]. Роль CXCL9 и CXCL11 в процессе атеросклероза остается не до конца ясной. Роль CXCL10 и CXCR3 доказана - они оказывают регулирующее влияние на хемотаксис и функцию Т-лимфоцитов в процессе формирования атеросклеротического поражения. Рецептор CXCR3 объединяет несколько подклассов рецепторов данного типа. Одним из этих подклассов является CXCR3b, который связывается со своим лигандом CXCL4, тромбоцитарным фактором 4/PF4, экспрессирующимся на поверхности эндотелиальных клеток. CXCL4 был обнаружен в жировых полосках у людей, его концентрация коррелировала с гистологи- ческой и клинической выраженностью атеросклероза [12]. CXCL4 экспрессируется на поверхности тромбо- цитов и высвобождается в большом количестве при их активации. В экспериментальных работах J.M. Li et al. [20], А. Moustakas et al. [22] показано, что генетиче- ское удаление CXCL4 или CCL5 приводит к значитель- ному уменьшению площади атеросклеротического поражения, что доказывает проатерогенный эффект двух этих хемокинов. Строго говоря, CXCL4 в микро- молярных концентрациях не является классическим хемокином, его роль в хемотаксисе моноцитов скорее вспомогательная [19, 21, 24]. Таким образом, иммунопатогенез атеросклероза носит многогранный характер. Выделить ведущее звено на данном этапе исследований вряд ли возмож- но. Однако экспериментальным путем установлены рецепторы, блокирование которых может привести к снижению интенсивности процесса, а также к деста- билизации атеросклеротической бляшки.

A V Moskalev

Email: sofiarm@yandex.ru

V B Sboychakov

V N Tsygan

A V Apchel

  1. Глинцбург, А.Л. Экзогенные и эндогенные факторы в патогене- зе атеросклероза. Рецепторная теория атеросклероза / А.Л. Глинцбург, В.Г. Лиходед, В.М. Бондаренко // Росс. кардиол. журн. - 2010, № 2. - С. 92-96.
  2. Лиходед, В.Г. Микробный фактор и Toll-подобные рецепторы в патогенезе атеросклероза / В.Г. Лиходед, В.М. Бондаренко // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. - 2009. - №
  3. - С. 107-112.
  4. Москалев, А.В. Общая иммунология с основами клинической иммунологии / А.В. Москалев, В.Б. Сбойчаков, А.С. Рудой. - М.: Гэотар-Медиа, 2015. - 351 с.
  5. Москалев, А.В. Роль нейтрофильных гранулоцитов в иммуно- воспалительном процессе / А.В. Москалев [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2016. - № 4 (56). - С. 191-195.
  6. Москалев, А.В. Аутоиммунные заболевания. Диагностика и лечение / А.В. Москалев [и др.]. - М.: Гэотар-Медиа, 2017. - 218 с.
  7. Мустафина, О.Е. Цитокины и атеросклероз: молекулярные механизмы патогенеза / О.Е. Мустафина, Я.Р. Тимашева // Молекулярная медицина. - 2008. - С. 56-64.
  8. Нагорнев, В.А. Атерогенез как иммуновоспалительный про- цесс / В.А. Нагорнев, А.Н. Восканьянц // Вестн. РАМН. - 2004. - № 10. - С. 50-52.
  9. Рудой, А.С. Структурные аномалии сердца / А.С. Рудой [и др]. - Минск, 2016. - 115 с.
  10. Рудой, А.С. Аортопатии при наследуемых нарушениях соеди- нительной ткани / А.С. Рудой [и др.]. - Минск, 2016. - 108 с.
  11. Сердюков, В.Ю. Донозологический атеросклероз и ассоции- рованные состояния: значение, диагностика, лечение / В.Ю. Сердюков [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2015. - № 3 (51). - С. 234-238.
  12. Atkinson, M. A. Fatal attraction: chemokines and type 1 diabetes / М.А. Atkinson, S.B. Wilson // J. Clin. Invest. - 2002. - № 110 (11). - P. 1611-1613.
  13. Bakin, A.V. p38 mitogen-activated protein kinase is required for TGFbeta-mediated fibroblastic transdifferentiation and cell migration / A.V. Bakin // J. Cell. Sci. - 2002. - Vol. 115. - Р. 3193-3206.
  14. Coll, B. Monocyte chemoattractant protein-1 and atherosclerosis: is there room for an additional biomarker / В. Coll [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2007. - № 383 (1-2). - P. 21-29.
  15. Chen, M. Lisofylline, a novel anti-inflammatory agent, protects pancreatic b-сells from proinflammatory cytokine damage by promoting mitochondrial metabolism / М. Chen [et al.] // Endocrinology. - 2002. - № 143 (6). - P. 2341-2348.
  16. Curtiss, L. K. Emerging role of Toll-like receptors in atherosclerosis / L. K. Curtiss, P. S. Tobias // J. Lipid Res. - 2009. - № 50 - P. 340-345.
  17. Ghosh, T. K. Toll-like receptor (TLR) 2-9 agonists-induced cytokines and chemokines: сomparison with T cell receptor- induced responses / Т.К. Ghosh, D. J. Mickelson, J. Fink // Cell Immunol. - 2006. - № 243 (1). - P. 48-57.
  18. Janssens, S. Role of Toll-like receptors in pathogen recognition / S. Janssens, R. Beyaert // Clin. Microbiol. Rev. - 2003. - № 16. - P. 637-646. 1 8. K a t s a r g y r i s , A. E n h a n c e d T L R 4 e n d o t h e l i a l c e l l immunohistochemical expression in symptomatic carotid atherosclerotic plaques / A. Katsargyris [et al.] // Expert Opin Ther Targets. - 2010. - № 14. - P. 1-10.
  19. Krusinova, E. Fatty acid binding proteins in adipose tissue: a promising link between metabolic syndrome and atherosclerosis / Е. Krusinova, Т. Pelikanova // Diabetes Res Clin Pract. - 2008. - № 82 (2). - P. 127-134.
  20. Li, J.M. Interleukin 18 binding protein (IL18-BP) inhibits neointimal hyperplasia after balloon injury in an atherosclerotic rabbit model / J.M. Li [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2008. - № 47 (5). - Р. 1048-1057.
  21. Monaco, C. Toll-like receptor-2 mediates inflammation and matrix degradation in human atherosclerosis / C. Monako [et al.] // Circulation. - 2009. - № 120. - P. 2462-2469.
  22. Moustakas, A. Mechanisms of TGF-beta signaling in regulation of cell growth and differentiation / А. Moustakas [et al.] // Immunol. Lett. - 2002. - Vol. 82. - Р. 85-91.
  23. Siegel, P. Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer / Р. Siegel, J. Massague // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - Р. 807-821.
  24. Wang, P. Autocrine and exogenous transforming growth factor beta control cell cycle inhibition through pathways with different sensitivity / Р. Wang // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - Р. 40237-40244.

Views

Abstract - 0

PDF (Russian) - 12


Copyright (c) 2018 Moskalev A.V., Sboychakov V.B., Tsygan V.N., Apchel A.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.