Possibilities of pharmacological correction of pathologies of gepatobiliarny system

Abstract

Diseases of the hepatobiliary system increase from year to year. Etiopathogenetic factors of liver lesion development are different, but in all cases of hepatopathies, despite a polietiologichnost of lesions, the treatment of a disease in general is referred on improvement of hepatocytes, and rather close pathogenetic therapy is for this purpose applied. Numerous researches reveal the leading role of an oxidative stress and, provoked by it, the perekisny oxidation of lipids of phospholipid membranes of hepatocytes provoked, by it in development of hepatopathies of any etiology. Taking into account a pathogenesis, of hepatopathies treatment of pathologies assumes an integrated approach. A specific place in the treatment of hepatopathies is held by gepatoprotektor - the means, which rise fastness of hepatocytes to the damaging factors. Today, n medical practice a series of gepatoprotektors of animals, plant and animal origin is used. By present time, are developed and studied a series of drugs of a plant origin, among which, the most often used, and well learned, are drugs of the sum of the flavonoids, received from a spotty thistle. Phytocomplexes for the purpose of their use for treatment and prophylaxis of development of the hepatopathies including caused by use of the medicinal preparations prescribed on vital indicators are framed and are investigated. The review of available literature showed, that despite the sufficient range of hepatoprotective drugs, today, the drugs conforming to clinical requirements no. In this regard search of new and modern highly effective medicines for treatment of the lesions of a liver of various etiology taking into account a development pathogenesis and which aren’t rendering undesirable side effects remains a current problem of medical science and practice. The leading direction is search of these means in group of substances with antioxidatic and antigipoksantny activity.

Full Text

Заболеваниями печени в мире, согласно стати- стике, страдает более 2 млрд человек, а от цирроза печени только в России ежедневно умирают 150 че- ловек [17]. Болезнь опасна в первую очередь тем, что не имеет специфических симптомов, позволяющих осуществить раннюю диагностику и лечение. Этиопа- тогенетические факторы развития цирроза и других гепатопатий различны. Это и вирусы гепатита B, С, Д, при инфицировании которыми антитела на вирусы разрушают гепатоциты с развитием цирроза или ге- патокарциномы [44]. Этиловый спирт, лекарственные препараты, метаболический синдром, экологические факторы, неправильное питание и многие другие факторы приводят к поражению печени и развитию острых и хронических заболеваний гепатобилиарной системы. С учетом сложного и мультифакторного патогенеза гепатопатий лечение патологий предполагает ком- плексный подход [21]. При парентеральных вирусных поражениях печени лечение направлено в первую очередь на устранение возбудителя, при токсических поражениях - на устранение повреждающего факто- ра. При этом во всех случаях гепатопатий, несмотря на полиэтиологичность поражений, дальнейшее лечение в целом направлено на оздоровление гепатоцитов и позволяет применять достаточно близкую патогене- тическую терапию. При поражениях легкой и средней степени тяжести лечение направлено на создание благоприятных условий для регенерации и репарации гепатоцитов, а при поражениях тяжелой степени необ- ходимо применение медикаментозной неотложной те- рапии. С этой целью применяют препараты различных групп: препараты, усиливающие обмен веществ (вита- мины, аминокислоты и гидролизаты белков, пептиды, стероидные и нестероидные анаболики, адаптогены), дезинтоксикационные средства (адсорбенты, анти- доты), желчегонные средства, иммуномодуляторы, противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные), ингибиторы или индукторы микро- сомальных систем, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков, гепатопротекторы и антиоксиданты. Лекарственные поражения печени - это бич со- временности [30, 35]. Развивающиеся как побочные эффекты после приёма препаратов, назначаемых по витальным показаниям, они создают определённые сложности для лечащих врачей при составлении схем лечения и могут вызывать серьёзные проблемы для здоровья больного, вплоть до летального исхода. Поэтому поиск эффективных способов лечения лекар- ственных гепатопатий и в особенности профилактика ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 221 Обзоры их развития диктуются реалиями медицинской прак- тики, так как отмена или замена причинно назначен- ного препарата не всегда представляется возможным ввиду риска обострения основной болезни, да и после отмены препарата печень больного не всегда полно- стью восстанавливается, при этом острая форма ге- патопатий может переходить в хроническую с высокой вероятностью развития рецидивов [28]. Специфич- ность лечения лекарственных гепатопатий связана с тем, что в большинстве случаев не представляется возможным подобрать необходимый метод устра- нения повреждающего фактора - образовавшегося в печени в результате ферментативного окисления под воздействием эндотелиальных цитохромов Р450 активного метаболита [16]. С другой стороны, слож- ность патогенетических механизмов развития лекар- ственных гепатопатий и вовлечения в патологический процесс многих структур гепатобилиарной системы предопределяет комплексный подход к лечению ле- карственных поражений печени с учетом патогенеза повреждений [24]. Многочисленные исследования посвящены изу- чению механизма патогенеза гепатопатий, доказана ведущая роль оксидативного стресса и спровоциро- ванного им перекисного окисления липидов (ПОЛ) фосфолипидных мембран гепатоцитов в развитии ге- патопатий любой этиологии [36]. С учетом патогенеза развития поражений печени на сегодняшний день в медицинской практике используется ряд гепатопро- текторов животного, растительного и синтетического происхождения. Гепатопротекторы - это средства, которые повы- шают устойчивость гепатоцитов к повреждающим факторам. Из гепатопротекторов растительного происхождения в настоящее время применяются флавоноидные препараты из расторопши (гепабене, легалон, карсил, силибор) и из других растений, на- пример хофитол (цианиданол), ЛИВ-52 (гепапив). Из органопрепаратов наиболее часто используют сирепар, гепатосан. Из группы эссенциальных фосфолипидов широко используются эссенциале, фосфоглив, эссливер, эплир. Также применяют пре- параты из разных групп, такие как гептрал, гепа-мерц (орнитин), урсодезоксихолевая кислота (урсофальк), милдронат [8]. Основное действие эссенциальных фосфоли- пидов связано с восстановлением фосфолипидных мембран печеночной ткани, которая составляет до 80% всей клеточной массы и на поверхности которой проходят все основные метаболические процессы в гепатоцитах. На сегодняшний день хорошо изучен хи- мический состав и механизм их фармакологического действия. Эссенциальные фосфолипиды по своей химической структуре представляют собой тригли- цериды, в молекуле которых одна из жирных кислот замещена остатком фосфорной кислоты. Основные фосфолипиды - это лецитин (фосфатидилхолин), фосфатидилэталоноламин и фосфатидил инозитол. Встраиваясь в фосфолипидные мембраны гепатоцитов, они восстанавливают их целостность и функ- ции. Фармакологический эффект этих препаратов связывают с их противовоспалительным действием, понижением активности лизосомальных ферментов, что препятствует развитию некроза гепатоцитов. Эссенциальные фосфолипиды усиливают антитокси- ческие функции печени, защищают цитохромные фер- менты, активируют восстановленный глютатион. Но, несмотря на это, в условиях клиники препараты этой группы не дают желаемого результата при примене- нии у больных с тяжелыми формами гепатопатий [8]. Особое место в лечении и профилактике пораже- ний печени занимают растительные препараты. На сегодняшний день разработан и изучен ряд препа- ратов из этой группы.Наиболее часто применяемыми и хорошо изученными гепатопротектороми расти- тельного происхождения являются препараты суммы флавоноидов, полученные из расторопши пятнистой [6].Исследованиями ряда авторов было доказано, что силимарин - флавоноид из расторопши - уменьшает выраженность интоксикации при поражении печени тетрахлоридом углерода[19, 26, 27], способствует восстановлению запасов глутатиона в печени при интоксикациях фенилгидразином [41, 42]. При лекар- ственных поражениях печени препараты расторопши также оказывают благоприятный эффект. Так, сили- марин снижает гепатоксичность такрина - препарата для лечения больных болезнью Альцгеймера[13]. Клинические и экспериментальные исследования подтвердили эффективность силимарина в качестве средства снижающего поражение печени при долго- срочном применении противотуберкулезных средств [18, 38], психотропных средств [29], цитостатиков (винкристин, преднизолон, метотрексат, меркаптурин, тиогуанин)[22]. В результате проведенного в 2009 г. (Балтимор, Соединенные Штаты Америки) рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого иссле- дования легалона было установлено, что при острых вирусных гепатитах типа А, В, С и Е препарат статисти- чески достоверно снижает уровень АсТ и билирубина на 21-й день терапии [23, 25]. Эффективными оказа- лись препараты расторопши и при хронических ви- русных гепатитах, снижая в крови содержание транса- миназ [37, 40]. Было выявлено, что вне зависимости от вирусологического ответа применение препаратов силимарина приводило к меньшей частоте развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [15, 20]. Исследования P. Ferenci et al. [20] показали, что введение инъекций «эталонного» силибинина (легалон-SIL, мадаус) у 36 пациентов с вирусным ге- патитом С, не отвечающих на стандартную терапию пегилированными интерферонами и рибавирином, приводило к эрадикации вируса гепатита С как при монотерапии, так при комбинированном лечении с противовирусными средствами. Эффективность пре- парата авторы объясняли тем, что силибинин, являясь природным антиоксидантом, восстанавливает синтез интерферона, нарушенного ПОЛ. В литературе также 222 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры описаны единичные случаи эффективности инъекций силибинина у пациента, страдающего гепатитом С и инфицированного вирусом иммунодефицита челове- ка (ВИЧ), не отвечающего на стандартную терапию ри- бавирином и интерферонами. При этом отмечается, что применение препарата приводило к эрадикации вируса гепатита С и уменьшению репликации ВИЧ [2]. Кроме того, приводится ряд экспериментальных работ, подтверждающих прямое ингибирующее вли- яние силимарина на рибонуклеиновую полимеразу вируса гепатита С [12, 33, 43], повышение им синтеза противовоспалительных цитокинов [31, 32, 34]. С учётом мультифакторности этиопатогенеза гепа- топатий интерес ученых в последние годы направлен на создание комплексных препаратов растительного происхождения, таких как фитокомплексы. Один из таких фитокомплексов на основе флоры Азербайд- жана был разработан и изучен на базе Азербайджан- ского медицинского университета. Фитокомплекс под названием «Антидиабет» в экспериментальных исследованиях показал удовлетворительные противо- диабетические свойства, но значительно улучшал все печеночные показатели, нарушение которых на- блюдалось в результате гепатотоксического действия аллоксана [4]. Препарат также улучшал липидный обмен, незначительно снижая в крови содержание общего холестерина. Кроме того, фитокомплекс, по- нижая в крови животных содержание липопротеидов низкой и очень низкой плотности, значительно повы- шал содержание липопротеидов высокой плотности. Фитокомлекс также понижал содержание в крови С-реактивного белка и щелочной фосфатазы [14]. При поддержке Фонда развития науки при Пре- зиденте Азербайджанской Республики, на базе На- учно-исследовательского центра Азербайджанского медицинского университета был создан фитоком- плекс, который также производил значительный положительный эффект в различных моделях пора- жения гепатобилиарной системы, оказывая при этом выраженные желчегонное и противоспалительное действия [5]. Также выявлена гепатопротекторная активность экстрактов бузины черной [9]. Аналогичные исследования проводятся и в за- рубежных странах. Исследование влияния расти- тельного препарата из травы душицы обыкновен- ной, тимьяна ползучего, мать-и-мачехи, листьев валерианы обыкновенной, липового цвета на фоне экспериментальной модели острого и хронического отравления СCl4 показало, что фитокомплекс значительно снижает уровень свободного билирубина, при этом восстанавливая нормальное соотношение свободного и связанного билирубина. Гистологиче- ские исследования показали, что данный препарат способствует сохранению целостности большей части гепатоцитов как при остром, так и при хроническом отравлении СCl4 [1]. С учётом особой роли процессов ПОЛ проводятся работы по выявлению растительных гепатопротекторов с антиоксидантными свойствами. К примеру, изучен механизм гепатопротекторного действия амарантового масла. Эксперименты на кры- сах показали, что прием внутрь амарантового масла в дозе 0,5 мл/кг снижает интенсивность образования супероксиданиона и понижает активность ПОЛ, по- нижая в печени содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, одновременно повышая активность системы антиоксидантной защиты орга- низма в основном за счет активации ее ферментной системы [10]. В качестве гепатопротектора применяется создан- ный украинскими специалистами на основе местной флоры растительный фитокомплекс «Гепа веда», в состав которого входят экстракты 10 лекарственных растений. Препарат применяется при поражениях печени различной этиологии как при комплексном лечении, так и в качестве монотерапии. Исследова- ния показали, что препарат оказывает благоприятное действие при монотерапии больных неалькогольным стеагепатитом, ассоциированным с вирусным гепа- титом С [3]. Заметим, что некоторые растения могут обла- дать гепатотоксичностью. К этим растениям относят окопник (содержит пирролизидиновые алколоиды), китайский чай, чапарель, камфору, генциан, дубров- ник, валериану. Поэтому подбор растений в составе фитокомплекса требует тщательного исследования как отдельно взятых растений, так и самого фитоком- плекса на предмет гепатоксичности. В качестве гепатопротекторов интерес ученых при- влекают и синтетические вещества. Так, успешно про- ходит клинические испытания мультипатентный ге- патопротектор «Ланмарин», основным действующим веществом которого является L-орнитин-L-аспартата. Препарат в условиях эксперимента оказывал дезин- токсикационное, анаболическое, гепатопротектор- ное, вазодилатирующее действие. Препарат также хорошо себя зарекомендовал при лечении печеночной энцефалопатии, при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите [11].L-аргинин-L-аспартат, а также ме- тионин часто применяются для усиления детоксика- ционной функции печени [39]. Имеются данные по до- клиническому исследованию гепатозащитных свойств оксиметилурацила (5-гидрокси-6-метилурацила). Препарат на фоне применения тетрахлорметана, дихлорэтана, 2,4-дихлорэтана, трихлорметафосома, этанола, парацетамола, циклофосфана и противоту- беркулезных препаратов оказывает гепотозащитное действие, превосходящее таковое у силимарина [7]. Таким образом, несмотря на достаточный ассорти- мент гепатопротекторных препаратов, на сегодняшний день препаратов, соответствующих клиническим требо- ваниям, нет. В связи с этим поиск новых и современных высокоэффективных лекарственных средств для лече- ния поражений печени различной этиологии с учетом патогенеза развития, не оказывающих нежелательных побочных эффектов, остается актуальной проблемой медицинской науки и практики. Ведущим направлением является поиск этих средств в группе веществ с анти- оксидантной и антигипоксантной активностью.
×

References

  1. Близнецова, Г.Н. Роль процессов свободного окисления в механизме гепатопротекторного действия масла из семян амаранта /Г.Н.Близнецова [и др.] // Биомедицина. - 2006. - №2. -С.105-112.
  2. Грек, О.Р. Гепатопротекторное действие водно-спиртового экстракта диспергированной бересты при остром отрав- лении парацетамолом/ О.Р.Грек [и др.] // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2014. -№ 5. - С. 22.
  3. Губергриц, Н.Б. Мультипотентный гепатопротектор ларнамин в клинической практике / Н.Б.Губергриц [и др.] //Гастроэн- терология. - 2016. - №1. -С. 39-47.
  4. Джафарова, Р.Э. Сравнительное фармакологическое ис- следование действия сбора «Антидиабет», галеновых пре- паратов листьев шелковицы белой и травы донника лекар- ственного /Р.Э.Джафарова, Г.Ш. Гараев // AMEA-nınXıbırlıri. Biologiyaelmlıriseriyası. - 2013. -Cild 68, №2.- S.125-130.
  5. Зульфугарова, М.Б. Исследование действия экстрактов цвет- ков, листьев и плодов бузины черной на функциональное состояние печени на фоне экспериментальной модели токсического гепатита / М.Б.Зульфугарова, Р.Э.Джафарова, Г.Ч. Джавадова // Вестн. Росс.воен.-мед.акад. - 2017. - № 1 (57). -С. 124-128.
  6. Матвеев, А.В. Использование силимарина при токсических и вирусных поражениях печени /А.В.Матвеев, Е.И. Коняева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтер. - 2011. - № 5. -С. 84-90.
  7. Мышкин, В.А. Изучение эффективности оксиметилурацила в качестве гепатозащитного средства / В.А. Мышкин [и др.] // Медицина труда и экология человека. - 2015. - №2. -С.55-60.
  8. Поготова, Г.А. Гепатотропні засоби: органопротекторна дія (огляд літератури) / Г.А. Поготова [та iнш.]//Вісник проблем біології і медицини. - 2015. - Вип. 1 (117).- С. 19-27.
  9. Рахымжан,Г.Ж. Оценка влияния фитопрепарата на биохими- ческие показатели крови при экспериментальном гепатите / Г.Ж.Рахымжан, А.Н.Аралбаева, М.К. Мурзахметова // On line scientific @ educational Bulletin «Health and Education Millennium». - 2016. - Vol. 18,№ 12. - С. 26- 30.
  10. Степанов, Ю.М. Оцiнка ефективностi гепатопротектора Гепа веда у хворих iз патологiєю печiнки / Степанов Ю.М. [та iнш.] // Гастроэнтерология. - 2015. - №2 (56). -С. 29-32.
  11. Ткач, С.М. L-аргинин-L-аспартат как универсальный гепа- топротектор-детоксикант с плейтропными эффектами /С.М.Ткач // Здоровıя України. - 2013. - №3. - С.60-61.
  12. Ahmed-Belkacem, A. Silibinin and related compounds are direct inhibitors of Hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase / A.Ahmed-Belkacem [et al.] //Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138. - P. 1112-1122.
  13. Allain, H. Aminotransferase levels and silymarin in de novo tacrine-treated patients with Alzheimer’s disease /H.Allain [et al.] // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. - 1999. - Vol. 10. - P. 181-185.
  14. Axundov, R.A. Фитопрепаратывлечениипатологиипече- ни/R.A.Axundov [et al.] // Saglamlıq. - 2016. -№ 2. - C. 7-12.
  15. Blendis, L. Interferon treatment of HCV: do we need a virological response? / L.Blendis, R.Oren, Z.Halpern // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122. - P. 237-238.
  16. Bunchorntavakul, Ch. Drug Hepatotoxicity: Newer Agents/ Ch.Bunchorntavakul, K.Rajender Reddy // Clinics in Liver Disease. - 2017. - Vol. 21, Issue 1. - P. 115-134.
  17. El-Kamary, S.S.A randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of silymarin on symptoms sings and biomarkers of acute hepatitis / S.S.El-Kamary [et al.] // Phytomedicine - 2009. - Vol.16, № 5. - P.391-400.
  18. Eminzade, S. Silymarin protects liver against toxic effects of antituberculosis drugs in experimental animals / S.Eminzade, F.Uraz, F.V. Izzettin // Nutr. Metab. - 2008. - Vol. 5. - P. 18.
  19. Favari, L. Comparative effects of colchicines and silymarin on carbon tetrachloride chronic liver damage in rats / L.Favari, V.Perez-Alvarez // Arch. Med. Res. - 1997. - Vol. 28. - P. 11-17.
  20. Ferenci, P. Silibinin is a potent antiviral agent in patients with chronic hepatitis c not responding to pegylated interferon/ ribavirin therapy / P.Ferenci [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135. - P. 1561-1567.
  21. Ho, H. Virtual liver models in pre-surgical planning, intra-surgical navigation and prognosis analysis/ H.Ho,A. Bartlett, P.Hunte // Drug Discovery Today: DiseaseModels. - 2016. -Vol. 22.- P. 51-56.
  22. Ladas, E.J. A randomized, controlled, double-blind, pilot study of milk thistle for the treatment of hepatotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia /E.J.Ladas [et al.] // Cancer. - 2010. - Vol. 116, № 2. - P. 506-513.
  23. Lirussi, F. Cytoprotection in the nineties: experience with ursodeoxycholic acid and silymarin in chronic liver disease / F.Lirussi, L.Okolicsanyi // Acta Physiol. Hung. - 1992. - Vol. 80, № 1-4. - P. 363-367.
  24. Luyendyk, J.P. Inflammation and Hepatotoxicity/ J.P. Luyendyk [et al.]// Encyclopedia. - 2018. - Vol.2. - P. 324-345.
  25. Magliulo, E. Results of a double blind study on the effect of silymarin in the treatment of acute viral hepatitis, carried out at two medical centres / E.Magliulo, B.Gagliardi,G.P. Fiori // Med. Clin. - 1978. - Vol. 73, № 28-29. - P. 1060-1065.
  26. Mourelle, M. Erythrocyte defects precede the onset of carbon tetrachloride-induced liver cirrhosis: protection by silymarin / M.Mourelle, M.T. Franco // Life Sci. - 1991. - Vol. 48. - P. 1083-1090.
  27. Mourelle, M. Prevention of carbon tetrachloride-induced liver cirrhosis by silymarin / M. Mourelle [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1989. - Vol. 3. - P. 183-191.
  28. Novik, E.I. Long-enduring primary hepatocyte-based co- cultures improve prediction of hepatotoxicity/ E.I. Novik [et al.] // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2017. -Vol. 336. - P.20-30.
  29. Palasciano, G. The effect of silymarin on plasma levels of malondialdehyde in patients receiving longterm treatment with psychotropic drugs / G. Palasciano [et al.] // Curr. Th er. Res. Clin. Exp. - 1994. - Vol. 55. - P. 537-545.
  30. Patel, V. Drug-Induced Steatohepatitis/ V. Patel, A.J. Sanyal // Clinics in LiverDisease.- 2013. - Vol. 17. - Issue 4. -Р.533-546.
  31. Pawlotsky, J.M. HCV inhibition by silibinin, the main component of silymarin, and related flavonoids: insights into its molecular mechanisms / J.M. Pawlotsky // Materials of the 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver «New perspective in the clinical use of silymarin/silibinin»- April 15, 2010. - Vienna, Austria. - P. 9-10.
  32. Payer, B.A. Successful HCV eradication and inhibition of HIV replication by intravenous silibinin in an HIV-HCV coinfected patient /B.A.Payer [et al.] // J. Clin. Virology. - 2010. - Vol.49. - P. 131-133.
  33. Polyak, S.J. Inhibition of T-cell inflammatory cytokines, hepatocyte NF-ıB signaling, and HCV infection by standardized silymarin / S.J. Polyak // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. 1925-1936.
  34. Popov, Y. Targeting liver fibrosis: strategies for development and validation of antifibrotic therapies / Y.Popov, D. Schuppan // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, № 4. - P. 1294-1306.
  35. Ramappa, V. Hepatotoxicity Related to Antituberculosis Drugs: Mechanisms and Management/ V.Ramappa, G.P.Aithal // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. - 2013. - Vol.3. - Issue 1. - P. 37-49).
  36. Shehu, A.I. Mechanisms of Drug-Induced Hepatotoxicity/ A.I.Shehu, X.Ma, R. Venkataramanan // Clinics in Liver Disease. - 2017. - Vol. 21. - Issue 1. -P. 35-54.
  37. Shindo, M. Long-term follow-up study of sustained biochemical responders with interferon therapy /M.Shindo [et al.] // Hepatology. - 2001. - Vol. 33, № 5. - P. 1299-1302. 224 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры
  38. Tasduq, S.A. Biochemical manifestations of antituberculosis drugs induced hepatotoxicity and the effect of silymarin /S.A.Tasduq [et al.] // Hepatol. Res. - 2005. - Vol. 31. - P. 132-135.
  39. Testino, G. Silimarin and S-adenosyl-L methionine (SAME): two promising pharmacological agents in case of cronic alcoholic hepathopathy /G.Testino [et al.] // Minerva Gastroenterol. Dietol. - 2013,Vol.59,№4. -Р.341-356.
  40. Vailati, A. Randomized open study of the dose effect relationship of a short course of IdB 1016 in patients with viral or alcoholic hepatitis /A.Vailati [et al.] // Fitoterapia. - 1993. - Vol. 64, № 3. - P. 219-228.
  41. Valenzuela, A. Silybin dihemisuccinate protects rat erythrocytes against phenylhydrazine-induced lipid peroxidation and hemolysis / A.Valenzuela,R. Guerra, A.Garrido // Planta Med. - 1987. - Vol. 53. - P. 402-405.
  42. Valezuela, A. Inhibitory effect of the flavonoid silymarin on the erythrocyte hemolysis induced by phenylhydrazine / A. Valezuela [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1985. - Vol. 126. - P. 712-718.
  43. Wagoner, J. Multiple effects of silymarin on the hepatitis C virus lifecycle / J.Wagoner [et al.]// Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 1912-1921.
  44. Waly Raphael, S. Hepato-cellular carcinoma: focus on different aspects of management / S.Waly Raphael, Z.Yangde, C. Yuxiang // ISRN Oncol. - 2012. - Vol. 12. -P. 1-12.

Statistics

Views

Abstract: 81

PDF (Russian): 88

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX


Copyright (c) 2018 Musayeva E.M., Huseinova G.A., Polukhova S.M., Gasymova S.V., Jafarova R.E.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies