MIKROBIOTA KIShEChNIKA PRI RASSEYaNNOM SKLEROZE - NOVAYa PATOGENETIChESKAYa MIShEN'?

Abstract

Full Text

В настоящее время общепризнано, что сбалансированный микробиоценоз в кишечнике, где сосредоточе- но большинство микроорганизмов, важен для нормальной жизнедеятельности организма. Микробиота кишечника способствует усвоению питательных веществ, участвует в поддержании целостности барьеров организма-хозяи- на, обеспечивает «колонизационную» резистентность, синтезирует нейротрансмиттеры, витамины, другие био- логически активные вещества, влияет на развитие / функционирование иммунной и нервной системы. Изменение образа жизни людей, питания, использование антибиотиков и других лекарственных средств, стрессы могут разбалансировать состав населяющих кишечник микроорганизмов, что может стать причиной многих заболева- ний. Имеется ряд данных, указывающих на роль микробиоты кишечника в развитии рассеянного склероза (РС) - аутоиммунного демиелинизирующего заболевания цНС, поражающего людей трудоспособного возраста и при- водящего к инвалидизации заболевших. основные симптомы и патологические процессы, характерные для РС, воспроизводятся в модели на животных - экспериментальном аллергическом (аутоиммунном) энцефаломиелите (ЭАЭ). Именно на экспериментальной модели впервые показано непосредственное участие синантропной кишеч- ной микробиоты в развитии заболевания [1]. основными этапами патогенеза ЭАЭ / РС являются: увеличение проницаемости гематоэнцефаличес- кого барьера (ГЭБ), в результате чего становится возможным выход мозговых антигенов в кровоток; сенсибили- зация этими антигенами тh17 / Th1 клеток; миграция активированных т-клеток в цНС; запуск нейровоспаления и аутоиммунных реакций с участием астроцитов и микроглии; демиелинизация и повреждение (гибель) олиго- дендроцитов; гибель аксонов и нейронов. Показано, что микробиота кишечника может влиять на все ключевые патогенетические звенья. Микробиота кишечника может влиять на проницаемость ГЭБ [2], дифференцировку Th17 клеток [3]. Не только патогенные, но и симбиотические бактерии (Escherichia coli, Lactobacillus spp., Enterobacter spp., Strepto- coccus spp.), населяющие кишечник, имеют в своих белках потенциально энцефалитогенные последовательности [4], а клеточные стенки бактерий могут выполнять функцию адъюванта. то есть, кишечник - уникальный компар- тмент, где высока вероятность образования Th17 клеток и комплекса иммуноген-адъювант, который необходим для их активации. Считается, что в норме в кишечнике наблюдается баланс видов бактерий, которые стимулируют диффе- ренцировку Th17 клеток и видов бактерий, которые стимулируют дифференцировку Treg клеток. Нарушение этого баланса с увеличением первых или уменьшением последних - состояние дисбиоза - является важным фактором развития различных заболеваний. Clemente J.C. с соавторами (2012) высказали предположение, что в развитии РС ключевым моментом является дисбиоз. Это предположение нашло подтверждение в наших экспериментальных и клинических исследованиях. У крыс с индуцированным ЭАЭ мы выявили изменение состава микробиоты ки- шечника, которое характеризуется как дисбиоз, причем изменения различались у животных с симптомами забо- левания и бессимптомным течением [5]. У пациентов с РС обнаружены сходные качественные изменения состава микробиоты кишечника, причем у пациентов отмечалась гетерогенная картина дисбиоза, выявлялись межполо- вые различия [6], а также разные профили кишечной микробиоты у пациентов, получающих разные иммуномо- дулирующие препараты [7]. Гетерогенность дисбиоза при РС отмечают также Miyaki c соавт. (2015) [8]. Можно предположить, что различные паттерны микробного сообщества могут отражать гетерогенную клинико-патомор- фологическую картину, а также длительность и тяжесть заболевания, периоды ремиссий и обострений, влияние проводимой терапии. если кишечная микробиота вовлекается в развитие РС, то она может представлять новую патогенети- ческую мишень для воздействия. В литературе имеются данные о влиянии диеты, антибиотиков и пробиотиков на течение ЭАЭ. Диета с ограничением калорий ослабляла симптомы ЭАЭ, тогда как высокое содержание в пище жиров или соли увеличивало у мышей тяжесть ЭАЭ [9]. Изменение традиционного пищевого рациона, и переход на «западный тип» диеты в Японии привел к росту числа заболевших РС. Применение миноциклина - антибиотика широкого спектра действия предотвращало развитие или ослабляло тяжесть ЭАЭ у животных и оказывало протективное действие в клинических исследованиях [10]. Наконец, в исследованиях на животных показано, что введение пробиотических бактерий на осно- ве видов, обычно населяющих кишечник (Bifidobacterium spp, Lactobacillus spp, Bacteroides fragilis, Pediococcus acidilactici, Enterococcus faecium L-3, Escherichia coli Nissle 1917), снижает тяжесть ЭАЭ. Эти исследования дают убедительные доказательства модуляции иммунного ответа пробиотическими видами бактерий при ЭАЭ. таким образом, все больше исследований демонстрирует вовлечение симбиотических и оппортунисти- ческих видов бактерий в развитие ЭАЭ у животных, причем действие разных видов независимо от патогенности может быть как защитным, так и усугубляющим заболевание. Направленность действия может зависеть от окру- жающей среды и взаимодействия с другими видами микроорганизмов, проживающими в том же компартменте. Состав микробиоты может оказать влияние на иммунный статус хозяина и повлиять на развитие и / или прогрес- сирование РС, поэтому регуляция микробиоценоза кишечника у пациентов с РС может представлять новую тера- певтическую стратегию. Наиболее вероятным средством для такой коррекции являются пробиотики, тем более, что у большинства пациентов с РС на фоне дисбиоза отмечаются расстройства функций ЖКт.