PATOGENETIChESKIE PODKhODY K TERAPII KOGNITIVNYKh NARUShENIY AL'TsGEYMEROVSKOGO TIPA - REALII I PERSPEKTIVY

Abstract



Современный этап в изучении возможностей профилактики и терапии когнитивных нарушений, без преувеличения, можно назвать переходным от симптоматических подходов к курации пациентов - к патогенети- ческим. Накоплен достаточно большой опыт использования основных антидементных препаратов при различных нозологических формах, сопровождающихся развитием когнитивных нарушений, идут активные клинические ис- пытания новых молекул. В настоящее время, с позиций доказательной медицины, наиболее эффективными направлениями про- филактики и терапии когнитивных нарушений являются своевременное выявление и коррекция факторов риска, назначение базисной долговременной медикаментозной поддержки с использованием ингибиторов ацетилхоли- нэстеразы и мемантина. Важнейшее значение имеют профилактические мероприятия, которые должны проводиться у всех лиц пожилого возраста. они включают общие мероприятия, такие как отказ от табакокурения, избыточного приема ал- коголя, диету, уменьшение потребления соли, борьбу с ожирением, а также активную интеллектуальную, физичес- кую и социальную деятельность. Прежде чем проводить медикаментозную коррекцию когнитивных нарушений, необходимо проанализировать возможное влияние препаратов, принимаемых пациентом по поводу сопутствую- щих заболеваний или симптомов, особенно психотропного действия. Первичная профилактика предусматривает выявление и контроль факторов риска с целью предотвра- щения развития и прогрессирования когнитивных нарушений. Наиболее хорошую доказательную базу имеют мероприятия, направленные на коррекцию артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперлипидемии, гипер- гомоцистеинемии, мерцательной аритмии, патологии сердца. Коррекция факторов риска составляет основу про- граммы ведения пациентов с недементными вариантами когнитивных расстройств. если когнитивный дефицит достигает стадии деменции, то обязательным является назначение базисной антидементной терапии, включающей один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) и мемантин, которые имеют хорошую доказательную клиническую базу и удовлетворительный профиль безопасности. В клинической практике применяются три препарата из группы ингибиторов АХЭ: донепезил, галан- тамин и ривастигмин. Среди них донепезил является «чистым» ингибитором ацетилхолинэстеразы, галантамин дополнительно обладает модулирующим действием на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, а ривастигмин, наряду с ацетилхолинэстеразой, блокирует фермент бутирилхолинэстеразу. Эффективность всех трех ингиби- торов АХЭ доказана в крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, при этом, несмотря на особенности механизма действия, принципиальной разницы в эффективности и переносимости не выявлено. Согласно современным рекомендациям по диагностике и лечению деменции, именно ингибиторы АХЭ отнесены к препаратам первого ряда при БА и ряде других деменций на стадии легкой или умеренной деменции. В клинических испытаниях показано, что ингибиторы АХЭ прежде всего влияют на внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функцией лобных долей. Вторично при этом могут улучшаться память, зри- тельно-пространственные и речевые функции. Помимо влияния на собственно когнитивные функции, препараты уменьшают выраженность поведенческих и аффективных нарушений, улучшают сон, повышают повседневную активность и степень бытовой независимости больных, снижают потребность в постороннем уходе, позволяют бо- лее длительно сохранять пациента в привычной бытовой обстановке. Эффективность ИАХЭ в пределах терапев- тического диапазона дозозависима, поэтому для получения максимально возможного эффекта данного препарата следует стремиться к его наивысшей рекомендуемой дозе. Мемантин - селективный низкоаффинный антагонист NMDA-глутаматных рецепторов. В нормальных условиях для активации NMDA-рецепторов необходимо наличие миллимолярных концентраций глутамата, что приводит к открытию ионных каналов на короткое время и обеспечивает возникновение управляемой деполяри- зации клеточной мембраны и нормальную передачу сигнала. При патологии наблюдаются долговременные стиму- ляция NMDA-рецепторов и деполяризация нейрональных мембран, что ведет к повышению уровня «шумового» сигнала и нарушению распознавания физиологически правильного стимула. Механизм действия мемантина связан с возможностью препарата физиологически активировать NMDA-рецепторы при передаче сигнала и одновремен- но кратковременно блокировать чрезмерную патологическую стимуляцию. В долгосрочной перспективе блокада NMDA-рецепторов, закрытие ионотропных каналов приводят к стабилизации клеточной мембраны, нормализа- ции гомеостаза кальция, что составляет нейропротективный эффект мемантина. Кроме того, мемантин влияет на высвобождение дофамина в префронтальных отделах коры, а также посредством нормализации глутаматергичес- кой трансмиссии опосредованно влияет на другие медиаторные системы головного мозга, в том числе холинерги- ческую, тем самым действуя на энторинальную кору и ее связи с теменно-височными отделами головного мозга. В серии контролируемых исследований доказана способность мемантина улучшать и стабилизировать когнитивные функции, повседневную активность, уменьшать поведенческие нарушения у пациентов с БА как на ранней стадии, так и, особенно, на стадии умеренной и тяжелой деменции. Мемантин - препарат первого выбора при умеренной и тяжелой деменции, но может использоваться и на стадии легкой деменции в качестве монотера- пии, особенно при невозможности применения ИАХЭ. Комбинированный приём ингибиторов АХЭ и мемантина целесообразен на этапе умеренной деменции в случае недостаточной эффективности монотерапии и, безусловно, показан на этапе тяжелой деменции. В многочисленных исследованиях показано, что комбинация данных пре- паратов приводит к повышению эффективности проводимой терапии, и не сопровождается повышением риска развития нежелательных явлений. На сегодняшний день, опыт использования ингибиторов ацетилхолинэстеразы и мемантина составляет несколько десятилетий, и за это время накоплен большой практический опыт. Длительное время использование препаратов данных групп рассматривалось исключительно с позиции симптоматического воздействия, однако современные данные, полученные совсем недавно, позволяют по-новому взглянуть на механизмы действия препа- ратов с точки зрения возможности влиять на основные звенья патогенеза болезни Альцгеймера. В настоящее время наиболее приемлемой биологической основой развития болезни Альцгеймера явля- ется гипотеза, связывающая патогенез заболевания с нарушением метаболизма бета-амилоида, который накап- ливается в виде нерастворимых сенильных бляшек в тканях головного мозга, а также в стенках сосудов. Другим гистопатологическим маркером БА являются внутриклеточные нейрофибриллярные клубки (НФК), состоящие из парных спиральных филаментов, образованных гиперфосфорилированным тау-белком. В норме, являясь рас- творимым аксональным белком, тау-протеин обеспечивает стабильность микротрубочек внутренней мембраны нейронов и везикулярного транспорта. Изменения тау-белка приводят к разрыву аксонального транспорта и пов- реждению внутриклеточных органелл, включая митохондрии. таким образом, гипотеза «амилоидного каскада» постулирует, что избыточное образование и депони- рование нерастворимых фибриллярных форм бета-амилоида с их последующей агрегацией в бляшки, является инициирующим событием в патогенезе БА. А в дальнейшем имеют значение нейротоксические механизмы, об- разование нейрофибриллярных клубков, которые необратимо приводят к синаптической и нейрональной потере. В настоящее время считается, что растворимые нефибриллярные Aβ-42 олигомеры в большей степени, чем ами- лоидные бляшки, могут играть определяющую роль в нейродегенеративном каскаде. Показана связь олигомеров с активностью воспалительных реакций, митохондриальной дисфункцией, образованием свободных радикалов, оксидантным стрессом и гиперфосфорилированием тау-белка, что вызывает синаптическую дисфункцию и ней- ротрансмиттерный дефицит. Нарушения холинергической передачи обусловлены потерей холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта, уменьшением плотности синапсов и синтеза ацетилхолина. однако помимо холинергической сис- темы при БА поражаются и другие нейротрансмиттерные системы - глутаматергическая, серотонинергическая, норадренергическая, что и определяет основные клинические проявления заболевания. Учитывая патогенез развития когнитивных нарушений, сегодня наиболее перспективным представля- ется в качестве основной мишени терапевтического воздействия избрать патологический процессинг амилоида и фосфорилирование тау-белка. Экспериментальные исследования, проведенные в последнее время показали, что современные антидементные препараты способны в определенной степени влиять на эти процессы. так установле- но, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы, воздействуя на Н-холинорецепторы уменьшают токсическое действие бета-амилоида на нейроны (нейропротективный эффект). Применение мемантина приводит к ингибированию про- дукции, агрегации растворимых форм Aβ(1-42) и способствует распаду уже агрегированных фибрилл. также пока- заны возможности мемантина влиять и на другие звенья патогенеза болезни Альцгеймера. Мемантин ингибирует фосфорилирование тау-белка, снижает уровень IL-1β во фронтальной коре и гиппокампе и TNF-α в гиппокампе (противовоспалительный эффект, потенциируется совместным приемом с препаратами лития). Учитывая возможности прижизненной патофизиологической диагностики патологического амилоидоза и нейродегенерации в целях ранней, в перспективе доклинической, диагностики болезни Альцгеймера, основным направлением современных разработок лечения БА является поиск средств, которые бы могли оказывать модифи- цирующее влияние на течение БА. Препараты лития стимулируют нейропластичность, ингибируют формирование бета-амилоида и ги- перфосфорилирование тау-белка, и за счет этого могут уменьшать риск развития деменции. В клинических иссле- дованиях получены как положительные, так и отрицательные результаты. Исследование эффективности препарата “Tarenflurbil”, который селективно влияет на продукцию бета-амилоида 42, проведенное в группе пациентов с БА, показало снижение прогрессирования нарушений повседневной деятельности и лучшую сохранность общего функционального состояния. однако необходимо проведение дополнительных широкомасштабных исследований, чтобы определить целесообразность применения данных препаратов на этапе умеренных когнитивных наруше- ний. Изучаются также и другие средства, способные селективно блокировать бета- и гамма-секретазы (LY450139, Semagacestat, Avagacestat, GRL-834, TAK-070), влиять на агрегацию амилоида (Tramiprosate, Curcumin) и тау-фос- форилирование (Methylene blue), уменьшать митохондриальную дисфункцию (димебон), оказывать нейропротек- торный, антиоксидантый (Xaliproden, витамин е, С) и противоспалительный (Rosiglitazone, CHF 5074) эффекты. На различных стадиях клинических исследований находятся методы активной и особенно пассивной иммунизации. Наиболее перспективными являются методы иммунизации с помощью моноклональных антител к бета-амилоиду (соланезумаб, бапинезумаб, гантенерумаб, кренезумаб). Использование моноклональных антител на этапе легкой и умеренной деменции не показало своей эффективности и в настоящее время большие надежды связываются с ранним началом терапии на этапе УКН. таким образом, сегодня мы находимся в переходном периоде к более широкому применению патогене- тических подходов в терапии когнитивных нарушений при различных заболеваниях. До появления и регистрации новых молекул перспективным представляется более дифференцированное применение различных средств пато- генетического и симптоматического характера в зависимости от стадии заболевания. Альтернативный путь - ком- бинирование различных средств или использование препаратов с мультимодальным воздействием на различные звенья патогенеза.

A Yu Emelin

V Yu Lobzin

K M Naumov

E Yu Polukhina

  1. Гаврилова, С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера / С.И. Гаврилова. - М.: Пульс, 2003. - 320 с.
  2. емелин, А.Ю. Болезнь Альцгеймера: уч. пособие / А.Ю. емелин, В.Ю. Лобзин, И.С. Железняк, И.В. Бойков. - СПб., 2016. - 76 с. илл.
  3. Левин, о.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике / о.С. Левин. - М.: МеДпресс-информ., 2009. - 256 с.
  4. Barrera-Ocampo A., Lopera F. Amyloid-beta immunotherapy: the hope for Alzheimer disease? // Colomb Med (Cali). - 2016. - Vol. 47, N. 4. - P. 203-212.
  5. Burns, A. Clinical practice with anti-dementia drugs: a consensus statement from British Association for Psychopharmacology / А. Burns, J. O’Brien // J. Psychopharmacol. - 2006. - Vol. 20, № 6. - P. 732-755.
  6. Di Marco, L.Y. Modifiable lifestyle factors in dementia: A systematic review of longitudinal observational cohort studies / L.Y. Di Marco, A. Marzo, M. Muсoz-Ruiz [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2014. - Vol. 42, № 1. - P. 119-135.
  7. Ito, K. Memantine reduces the production of amyloid-_ peptides through modulation of amyloid precursor protein trafficking / K. Ito, T. Tatebe, K. Suzuki, T. Hirayama, M. Hayakawa, H. Kubo, T. Tomita, M. Makino // Eur. J. Pharmacol. - 2017. - N.798. - P.16-25.798, 16-25.
  8. Sanabria-Castro A., Alvarado-Echeverrнa I., Monge-Bonilla C. Molecular Pathogenesis of Alzheimer’s Disease: An Update // Ann Neurosci. -2017. -N. 24(1). - P.46-54.
  9. Sun H., Zhang X., Huang W., Chen W. The news advances on Alzheimer’s disease’s therapeutics //Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2016. - N. 20(9). - P.1903

Views

Abstract - 3

PDF (Russian) - 6

Cited-By



Copyright (c) 2018 Emelin A.Y., Lobzin V.Y., Naumov K.M., Polukhina E.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies