SOVREMENNYE PODKhODY K MOLEKULYaRNOY I PERSONALIZIROVANNOY TERAPII BOLEZNI PARKINSONA

Abstract

Full Text

Персонализированная терапия представляется сегодня в качестве стратегического ориентира современ- ной медицины. Это является прямым следствием появления около 5 лет назад амбициозной концепции “Precision medicine” («точной», или «прецизионной» медицины) [9], что имеет прямое отношение ко всем основным разделам неврологии, включая область двигательных расстройств и, в первую очередь, болезнь Паркинсона (БП). Принципиально новым в концепции «прецизионной медицины» является появление технологий, кото- рые позволяют осуществлять адресный подход к терапии исходя из нужд конкретного пациента на основе точных генетических, молекулярно-биохимических, поведенческих и иных биомаркерных характеристик и данных, по- лученных с помощью биоинформатики. Например, благодаря сверхмассивам данных (“Big Data”) по фенотипам и генотипам, анализируемым с помощью специальных компьютерных ресурсов, а также появившимся технологиям геномного редактирования, становится возможной таргетная терапия в отношении конкретных генетических под- групп пациентов. основными факторами появления и развития «прецизионной медицины» являются [12, 18]: - «омиксная» революция; - технологии сбора, обработки, анализа и хранения “Big Data” (data mining), включая растущую доступность разнообразных электронных баз данных; - применение подходов системной биологии, мультимасштабирование сверх массивов данных на различных взаимосвязанных уровнях; - растущее применение разнообразных мобильных устройств для дистанционного сбора и анализа данных. Говоря о персонализированной терапии БП, можно выделить несколько ее уровней [8]. Клинический и нейровизуализационный уровни предполагают учет, соответственно, клинических факторов (различия течения заболевания и риска лекарственных осложнений в зависимости от пола, веса, возраста пациентов, возраста ма- нифестации симптомов, формы болезни и т.д.) либо тонких особенностей нейровизуализационной картины. так, показаны различия в реакции на леводопу в зависимости от функциональной коннективности между префронталь- ной корой и стриатумом, бледным шаром, субталамическим ядром, парацентральной долькой) [3]. Фармакогеном- ный уровень у пациентов с БП хорошо иллюстрируют работы, показывающие связь некоторых однонуклеотидных полиморфизмов (rs2283265, rs1076560) гена дофаминового рецептора DRD2 с ранним благоприятным «пиковым» ответом на назначение селективных ингибиторов MAO-B[14], а также влияние полиморфизмов в генах моноами- новых систем на риск развития дневной сонливости, нарушений импульсного контроля и других осложнений при назначении агонистов дофаминовых рецепторов [5, 10]. С учетом значительной генетической гетерогенности БП (свыше 20 локусов моногенных форм и несколь- ко десятков генов предрасположенности) очевидно, что важнейшее значение при данном заболевании имеет ге- нетический уровень персонализированной терапии. Многими авторами показан высокий риск развития ранних и тяжелых флуктуаций и дискинезий (даже на небольшой дозе леводопы) у носителей мутаций в генах PARK2 и LRRK2 [2], в то время как мутации в генах GBA и MAPT определяют увеличенный риск развития деменции и вы- сокую скорость развития когнитивных нарушений [4]. однако при этом следует принимать во внимание и популя- ционные особенности: например, по нашим данным, в российской популяции пациенты с БП, имеющие мутации в гене GBA, по своему когнитивному профилю не отличаются от общей группы больных с первичным паркинсониз- мом [1]. очевидно, что детальное генетическое профилирование у пациентов различных этнических групп может помочь в выстраивании наиболее рациональной и оптимизированной стратегии лечения. Большой интерес вызывает возможность персонализированной таргетной терапии БП путем воздействия на измененный ген или его патологический белковый продукт. Здесь наибольшие перспективы просматриваются для генов LRRK2 и GBA. Ген LRRK2 кодирует цитоплазматическую протеинкиназу, гиперактивация которой опре- деляет развитие болезни у носителей мутаций, поэтому с большим интересом ожидается инициация клинических исследований по оценке эффективности ингибиторов киназной активности у людей с данной генетической формой БП [26]. При GBA-ассоциированной форме БП гетерозиготное носительство мутаций сопряжено с угнетением фермента бета-глюкоцереброзидазы в ликворе и мозге пациентов [21], в связи с чем в настоящее время проводится исследование II фазы для ингибитора продукции гликосфинголипидов (венглустат), способствующего повыше- нию активности указанного фермента [22]. Дополнительные возможности персонализированной ген-специфичной терапии, изучаемые пока в основном в эксперименте, включают применение малых РНК для инактивации патоло- гических генов и транскриптов, воздействие на процессы протеосомной деградации (PARK2), митохондриального биогенеза (PARK2, PARK7) и др. одним из наиболее ярких и перспективных направлений в разработке молекулярной терапии БП яв- ляется снижение уровня агрегатов патологической формы белка альфа-синуклеина (aSyn) в головном мозге. На- копление аномально конформированного aSyn считается центральным событием в молекулярном патогенезе БП, запускающем ряд последующих патобиохимических каскадов [11, 23], поэтому c «антисинуклеиновыми» стра- тегиями связывают сегодня серьезные ожидания. Ведущим подходом признается таргетная иммунотерапия в виде пассивной или активной иммунизации, направленной на деградацию агрегированного церебрального aSyn. Активная иммунизация заключается в использовании вакцин, содержащих короткие пептиды - гомологи aSyn в конъюгации с различными носителями (AFFITOPE, AFFiRiS); ее цель - индукция формирования антител к С-кон- цевому участку белка aSyn [6]. К настоящему времени проведено исследование фазы I/II (безопасность) вакцины PD01A у 28 пациентов с БП, показавшее возможность индукции антител против aSyn при отсутствии сущес- твенных побочных эффектов, а также иммунологическую эффективность «бустерных» вакцинаций при общем периоде наблюдения до 3 лет после начальной иммунизации [15]. У пациентов с БП начато плацебо-контроли- руемое исследование фазы II (AFF03) [7]. Совсем недавно исследование I фазы с использованием вакцин PD01A и PD03A было проведено и у пациентов с другой формой синуклеинопатии - мультисистемной атрофией (при данном заболевании агрегаты aSyn формируются в олигодендроцитах): по итогам 52-недельного наблюдения по- казаны высокая безопасность данного подхода и стабильный иммунный ответна вакцину PD01A [16], в связи с чем в ближайшее время планируется старт следующей фазы клинических исследований PD01A. Интересно, что на соответствующих моделях in vivo делаются небезуспешные попытки вакцинации и против тау-белка, который при ряде паркинсонических синдромов является важной мишенью патологического процесса [6]. Разработке анти-тау терапиии ее клинической реализации чрезвычайно способствует возможность визуализации тау-радиофармпре- паратов при позитронной эмиссионной томографии [13]. В отличие от активной иммунизации, пассивная иммунизация предполагает введение в организм гото- вых моноклональных антител, направленных против aSyn.Этот подход в эксперименте показал высокую эффек- тивность в деградации агрегатов aSynи предотвращении его транссинаптической передачи [25]. На сегодня три кандидатных антитела против aSyn достигли стадии ранних клинических исследований, включая законченное исследование фазы I для одного из препаратов (PRX002) [24]. Для БП разрабатываются и другие анти-aSyn стратегии, некоторые из которых сегодня так же уже достигли стадии клинических исследований. В их числе: - Снижение экспрессии aSyn за счет влияния на транскрипцию ДНК. Как недавно было показано, таким эффектом, реализуемым через деацетилирование гистонов хроматинового комплекса, обладают агонисты бета2-адренорецепторов (кленбутерол, салбутамол) [17]. - Блокада агрегации aSyn с помощью малых молекул или таргетных рекомбинантных белков [7]. - Усиление деградации внутриклеточных агрегатов aSyn с помощью некоторых антионкогенных пре- паратов (нилотиниб) [20]. В области генной терапии БП продолжаются клинические (в том числе плацебоконтролируемые) ис- следования по оценке эффективности интрацеребального введения различных рекомбинантных вирусных конструкций, несущих в своем составе гены ферментов синтеза дофамина, глутамат-декарбоксилазы (с целью ГАМК-ингибирования субталамического ядра) или нейротрофических факторов (GDNF и др.) [19, 23]. Несмотря на некоторые обнадеживающие сообщения, в целом пока долговременные результаты такого подхода остаются не вполне убедительными и нуждаются в дальнейшем тщательном анализе. Помимо учета генетического профиля и набора в клинические исследования максимально однородных групп больных БП, важнейшим принципом изучения нозомодифицирующего действия препаратов должно стать более раннее рекрутирование пациентов - в идеале, на продромальной стадии. Именно в такой группе пациентов, как считается, может появиться реальный шанс повлиять на течение нейродегенеративного процесса. Поэтому поиск информативных биомаркеров БП в ее различных стадиях признается сегодня одной из наиболее актуальных задач, без решения которой невозможно успешное развитие молекулярной и персонализированной терапии БП.