ROL' METALLOPROTEINAZY-9 V RAZVITII KOGNITIVNYKh NARUShENIY POSLE INSUL'TA

Abstract

Full Text

Введение. Ишемический инсульт (ИИ) занимает одно из ведущих мест по смертности и первое - по ин- валидизации населения в мире [6]. Средний уровень инвалидизации после инсульта может достигать 60%. Столь высокие значения инвалидизации во многом связаны с развитием после инсульта как двигательных и чувствитель- ных, так и когнитивных нарушений. По данным современных эпидемиологических исследований, распространен- ность постинсультных когнитивных нарушений (ПИКН) составляет от 22 до 96% [2]. такая существенная разница в частоте диагностики ПИКН объясняется как неоднородностью исследуемых групп пациентов, использованием различных методик нейропсихологического тестирования, так и гетерогенностью причин, вызывающих развитие когнитивных нарушений (КН) после инсульта [1, 5]. Согласно современным представлениям, в патогенезе ПИКН, помимо острой гипоксии и снижения перфузии головного мозга, значимое место отводится локальным нейровоспалительным реакциям [9]. С одной стороны, активация провоспалительных цитокинов в остром периоде заболевания способствует увеличению про- ницаемости гематоэнцефалического барьера, санации клеточного детрита, последующему ангио- и нейрогенезу. В то же время чрезмерная активность провоспалительных цитокинов в остром периоде инсульта и последующий прогредиентный нейровоспалительный процесс могут вызвать активацию нейродегенеративных изменений и су- щественно снизить возможности нейрогенеза. Например, широко известно, что пациенты, страдающие нейроде- генеративной патологией, в случае развития у них инсульта, в дальнейшем, характеризуются существенно более быстрым прогрессированием и основного заболевания [4]. Среди множества провоспалительных цитокинов при ИИ значимую роль в развитии повреждения мозговой ткани занимает семейство цинк-связывающих протеолитических ферментов, в частности матриксная металлопротеиназа-9 (ММП-9). Chongke Zhong et al. (2018) установили, что у пациентов с высоким уровнем сы- вороточной ММП-9 в раннем восстановительном периоде ИИ определялся наиболее выраженный когнитивных дефицит [8]. также по результатам других исследований установлено, что ММП-9 принимает участие в развитии КН при болезни Альцгеймера и хронической ишемии головного мозга [7, 10]. таким образом, дальнейшее изучение роли ММП-9 как предиктора возникновения ПИКН может повы- сить вероятность определения потенциально неблагоприятной по интеллектуальному уровню группы пациентов, включение их в группу динамического наблюдение и добиться наибольшей эффективности от лечения [3]. Цель исследования: изучение взаимосвязи между сывороточной концентрацией матриксной металло- протеиназы-9 и выраженностью когнитивных нарушений у пациентов в остром и раннем восстановительном пе- риодах ишемического инсульта. Материалы и методы. Нами проведено обследование 135 пациентов. Из них основную группу состави- ли 117 (81 мужчин - 69,2%, 36 женщин - 30,8%) пациентов-правшей с ИИ в бассейне левой средней мозговой арте- рии, средний возраст 61 год (57; 64). Группу контроля составили 18 человек (11 мужчин - 61,1%, 7 женщин - 38,9%), признанных неврологически здоровыми, средний возраст которых составил 60 лет (55; 63). Для оценки когнитивных функций пациентам проводилось комплексное нейропсихологическое тес- тирование на 18-21 и 87-90 сутки заболевания. Применялись следующие методики: MMSE (Folstein M.F. et al., 1975), FAB (Dubois B. et al., 2000), тест рисования часов (тРЧ, Lovenstone S., Gauthier S., 2001), тест «5 слов» (тПС, B. Dubois, 2002), методика «вербальных ассоциаций», (ВА, КА), тест слежения (TMT-A, В, англ. Trail making test, Lezak, 1983) [10]. Для определения выраженности нейровоспалительной реакции на 2-е сутки ИИ проводился забор кро- ви с последующим определением в сыворотке концентрации ММП-9. Лабораторное исследование осуществля- лось с использованием стандартных тест-систем (Cloud-Clone Corp, США) методом иммуноферментного анализа (ELISA). Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы STATISTICA 10.0 for Windows. Различия считали достоверными при значениях р<0,05. Результаты и их обсуждение. По результатам нейропсихологического тестирования на 18-21 сутки за- болевания КН были диагностированы у 90 (76,9%) пациентов, нормальные показатели интеллектуально-мнести- ческого статуса отмечались у 27 (23,1%) пациентов. При этом у 82 (70,1%) пациентов были определены умеренные КН, а КН, соответствующие степени деменции, - у 8 (6,9%) больных. На 87-90 сутки заболевания КН были диа- гностированы у 72 (61,5%) пациентов, нормальные показатели - у 45 (38,5%) человек. При этом 59 (50,4%) пациен- тов имели умеренные КН, а КН, соответствующие степени деменции, определялись у 13 (11,1%). При оценке результатов лабораторного исследования уровня ММП-9 медиана сывороточной концент- рации среди пациентов основной группы составила 738,2 (614,6; 901,4) нг/мл, в контрольной группе - 435,5 (238,7; 623,4) нг/мл (p<0,05). Для определения корреляции между выраженностью КН и сывороточной концентрацией ММП-9 пациенты основной группы были разделены на 4 подгруппы в соответствии с границами квартилей по- лученной концентрации ММП-9: I подгруппа - 0-614,6 нг/мл - 29 (24,8%) человек, II подгруппа 614,7-738,2 нг/мл - 28 (23,9%) человек, III подгруппа - 738,3-901,4 нг/мл - 31 (26,5%) человек, IV подгруппа - 901,5 и более нг/мл - 29 (24,8%) человек. По результатам оценки когнитивных функций на 18-21 и 87-90 сутки ИИ установлено, что пациенты из подгрупп с высоким уровнем ММП-9 имели самые выраженные когнитивные расстройства. Результаты исследо- вания по отдельным нейропсихологическим шкалам представлены в таблице 1. Таблица 1 Выраженность КН на 18-21 сутки при различном уровне ММП-9 Показатель I подгруппа II подгруппа III подгруппа IV подгруппа р MMSE 26,7±2,1 26,4±1,3 26,1±1,1 25,8±1,6 p<0,05 FAB 16,2±1,2 16,1±0,6 15,9±0,9 15,7±0,9 p<0,05 тРЧ 7,3±0,9 7,1±0,5 6,9±0,8 6,7±0,8 p<0,05 тПС 4,2±0,8 4,1±1,2 3,9±1,1 3,9±1,2 p<0,05 ВА 11,6±1,9 10,7±1,8 10,4±1,9 9,9±3,2 p<0,05 КА 16,6±2,4 15,7±2,6 15,4±3,2 15,1±4,3 p<0,05 TMT-A 44,8±7,4 49,9±11,2 51,7±16,1 54,2±16,6 p<0,05 TMT-B 93,4±26,1 117,3±37,5 114,8±42,7 116,2±38,5 p<0,05 Значимые различия были получены по результатам всех примененных нейропсихологических методик (Kruskal-Wallis test, р<0,05). Динамика КН по результатам отдельных нейропсихологических шкал также имела значимые различия как для всей основной группы, так и для каждой подгруппы в частности (p-v<0,05, Wilcoxon Test). На 87-90 сутки ИИ результаты нейропсихологических тестов также оказались достоверно хуже у пациентов с уровнем ММП-9 выше 783,3 нг/мл (III, IV подгруппа), в то время как у пациентов с сывороточной концентрацией ММП-9 менее 783,3 нг/мл (I, II подгруппа) была отмечена компенсация или сохранение когнитивных функций на прежнем уровне. Между четырьмя подгруппами пациентов по результатам всех нейропсихологических шкал наблюдались значимые различия (р<0,05). Результаты нейропсихологического тестирования на 87-90 сутки пред- ставлены в таблице 2. Таблица 2 Выраженность КН на 87-90 сутки при различном уровне ММП-9 Показатель I подгруппа II подгруппа III подгруппа IV подгруппа р MMSE 28,4±1,1 26,6±1,8 25,6±1,8 22,8±2,1 p<0,05 FAB 17,0±0,7 16,6±0,6 15,5±0,7 13,7±1,1 p<0,05 тРЧ 8,4±1,3 7,3±1,0 6,5±0,7 5,9±0,9 p<0,05 тПС 4,6±0,7 4,3±0,9 3,8±1,2 3,7±1,1 p<0,05 ВА 12,9±1,5 12,0±1,3 10,3±1,1 9,3±1,2 p<0,05 КА 18,3±2,3 16,7±1,9 13,9±1,5 13,2±1,9 p<0,05 TMT-A 42,3±4,1 44,3±7,4 54,3±11,4 70,8±17,9 p<0,05 TMT-B 84,9±17,4 96,1±18,1 126,9±27,5 156,6±38,2 p<0,05 Графическое отображение выраженности КН в динамике по результатам теста MMSE представлено на рисунке 1. Рис. 1. Результаты MMSE в динамике при различном уровне ММП-9 Заключение. В ходе проведенного исследования установлено, что уровень сывороточной ММП-9 кор- релирует с тяжестью КН в остром периоде ИИ. также экспериментальным путем установлено пороговое значе- ние ММП-9, при котором отмечается прогрессирование КН и в раннем восстановительном периоде заболевания. таким образом, исследование уровня ММП-9 в острейшем периоде с высокой степенью вероятности позволяет прогнозировать развитие стойких интеллектуально-мнестических расстройств после окончания острого периода ишемического инсульта, а высокое содержание ММП-9 может рассматриваться как предиктор развития постин- сультных когнитивных расстройств.