TsEREBRAL'NYE NARUShENIYa OBMENA ZhELEZA KAK OSNOVA RAZVITIYa I PROGRESSIROVANIYa NEYRODEGENERATIVNYKh ZABOLEVANIY

Abstract



Железо участвует во многих жизненно важных процессах, таких как транспорт кислорода, митохон- дриальное дыхание, синтез ДНК, миелина, нейротрансмиттеров. Поддержание гомеостаза железа - ключевой момент функционирования головного мозга, в то время как его дизрегуляция способна привести к запуску нейро- токсичности. Механизм поддержания гомеостаза заключается в поддержании равновесия концентрации железа. В случае, когда уровень железа в клетке начинает превосходить ее аккумулирующую способность, развивается оксидативный стресс и наступает ее гибель. При физиологическом старении происходит избирательное накопление железа в определенных областях мозга и типах клеток, причем железо в этом случае представлено ферритином и нейромеланином. В случае же нейродегенеративного процесса происходит избыточное отложение железа в данных областях, и зачастую вы- раженность этого процесса коррелирует с выраженностью окислительного стресса. Является ли избыточное на- копление железа, определяемое при нейродегенеративных заболеваниях, первичным или вторичным процессом, окончательно не выяснено. Регуляция уровня клеточного железа. В организм человека железо поступает с пищей и далее вса- сывается в тонком кишечнике. Поступление железа в кишечнике осуществляется за счет таких белков как фер- ропортин, дивалентный металлотранспортер (транспортер двухвалентных металлов (DМт-1), дуоденальный цитохром В (DcytВ), гефестин (внутриклеточный аналог плазменного церулоплазмина), фактор высокого Fe (HFе), железо-регуляторный элемент (IRE) и железо-регуляторный белок (IRP), гепсидин [1]. Все перечисленные белки синтезируются энтероцитами в соответствии с запросами организма. Каждое новое поколение энтероцитов запрограммировано на текущую потребность организма в железе. Железо пищи представлено окисленной формой Fe3+, при участии DcytB на поверхности энтероцита оно преобразуется в Fe2+, а затем с помощью DMT-1 начинает свое перемещение к базолатеральной поверхности клет- ки, где оно соединяется с ферропортином и гефестином и переносится через мембрану в плазму. Регуляция работы DMT-1 и ферропортина зависит от уровня пула железа, на который реагирует взаимосвязанная протеиновая пара - IRE и IRP (при низких запасах IRP связывается с IRE и стимулирует экспрессию трансферринового рецептора (TrfR) и наоборот). Универсальным регулятором метаболизма железа является гепсидин, влияющий не только на абсорбцию пищевого железа, но и на высвобождение его из макрофагов. Гепсидин является отрицательным регу- лятором метаболизма железа, он оказывает блокирующее воздействие на любой транспорт железа из различных клеток и тканей, включая энтероциты, макрофаги, плаценту и др. Большая часть железа поступает обратно в русло из фагосом макрофагов после фагоцитоза стареющих эритроцитов. Излишки железа депонируются в виде молекул ферритина и гемосидерина. После выхода из энтероцита или макрофага, железо связывается с трансферрином и с его помощью транспортируется к органам и тканям. Синтез трансферрина находится в обратной зависимости от уровня же- леза в организме. Передача железа из трансферрина в клетку осуществляется с помощью TrfR, через комплекс TrfR-трансферрин, который погружается внутрь клетки в виде эндосомы. Железо постоянно перемещается между нейронами, микроглией и астроцитами, однако окончательный механизм данного движения не ясен. трансфер- рин в головном мозге синтезируется в олигодентроцитах и сосудистом сплетении, однако секретируется только последним [2]. Как отмечалось выше, железо играет важную роль в миелинизации. олигодендроциты способны получать железо как из капилляров, так и из интерстициального пространства (интерстициальный ферритин). о метаболизме железа в микроглии имеется недостаточно сведений, однако известно, что активация микроглии приводит к увеличению поглощения железа [3]. Нейровоспаление, в свою очередь, приводит к актива- ции глиальных клеток, нарушая гомеостаз железа. Исследования in vitro показывают, что кратковременная стиму- ляция (с использованием фактора некроза опухоли-альфа (ФНо), интерлейкина 6 (ИЛ-6) или липополисахарида) в течение до 18 ч увеличивает накопление железа в нейронах и микроглии (оценка с помощью метода атомно-аб- сорбционной спектрометрии), но не в астроцитах. Кроме того, было продемонстрировано мгновенное увеличение гепсидина в астроцитах и микроглии [4]. Данное накопление железа обусловлено изменениями активности DMT-1 и ферропортина. так, стимулированные нейроны гиппокампа показали значительное увеличение DMT-1 и сни- жение концентрации ферропортина, а при стимуляции микроглии отмечено повышение концентрации DMT-1 без изменений со стороны ферропортина. Результаты указанных исследований показывают, что изменения ферропор- тина не оказывают значительного влияния на гомеостаз железа. Изменения метаболизма железа в ЦНС при физиологическом старении. Повышенные концентрации железа в цНС в процессе физиологического старения могут быть вызваны несколькими факторами: повышение проницаемости сосудов головного мозга, воспаление, перераспределение железа, изменение гомеостаза железа [5]. Старение замедляет работу вышеописанной системы поддержания гомеостаза железа, что приводит к его накоп- лению в результате неэффективного хелатирования [6]. Накопление железа в нейронах может вызвать усиление апоптоза. Повышение уровня железа в глии может быть индуцировано воспалением в связи с увеличением высво- бождения провоспалительных цитокинов, что приводит к нейродегенерации [7]. Концентрация железа с возрастом увеличивается в черной субстанции, скорлупе, бледном шаре, хвос- татом ядре, коре [8]. Причина постепенного нарастания уровня железа именно в этих отделах головного мозга окончательно не ясна. Региональное распределение общего железа в здоровом головном мозге взрослого человека гетерогенно, самые высокие концентрации отмечены в базальных ганглиях, низкие - в сером и белом веществе коры головного мозга, среднем мозге и мозжечке, а самые низкие - в мосту, области голубоватого пятна и продол- говатом мозге [9]. Региональная гетерогенность распределения железа в головном мозге, а также его изменение с возрастом подтверждено invivo с помощью магнитно-резонансной томографии [10]. Наиболее подробные исследования по оценке влияния физиологического старения на накопление железа, нейромеланина и ферритина были проведены при прицельном изучении черной субстанции и голубоватого пятна. У здоровых людей общая концентрация железа в голубоватом пятне остается стабильной на протяжение всей жизни и в целом ниже, чем в черной субстанции, в которой наблюдается линейное увеличение общей концентрации железа с возрастом [3]. В связи с этим можно предположить, что железо может способствовать нейродегенерации в черной субстанции. Нейромеланин присутствует в нейронах в виде комплекса нейромеланин-железо, уровень железа в кото- ром зависит от конкретной области мозга [3]. Концентрация комплекса нейромеланин-железо, являющегося основной формой железа в катехоламинергических нейронах, увеличивается с возрастом в черной субстанции и голубоватом пятне. С помощью гистохимических методов (окраска по Перлсу) у «здоровой» пожилой популяции выявлено на- личие большого количества активного железа в глиальных клетках и нейромеланин-свободных нейронах. В то же время, в нейромеланинсодержащих нейронах данный метод окраски не показал наличие трехвалентного железа, поскольку в этих нейронах железо переходит в стабильный комплекс нейромеланин-железо, что подтверждается при помощи электронного парамагнитного резонанса и Мёссбауэровской спектроскопии [3]. Количество комплекса ней- ромеланин-железо увеличивается с возрастом в нейронах премоторной коры, скорлупы и мозжечка [11]. В головном мозге при физиологическом старении наблюдается активизация провоспалительного про- цесса, увеличение количества глиальных клеток, нарастание иммунореактивности астроцитарных и микроглиаль- ных маркеров. В то же время увеличивается проницаемость гематоэнцефалического барьера. Все эти изменения приводят к увеличению отложения железа в определенных участках [12]. В микроглии и астроцитах коры головного мозга, мозжечка, гиппокампа, базальных ганглиев и мин- далевидных телах, гистохимически обнаружены отложения ферритина, число которых обычно увеличивается с возрастом. олигодендроциты также содержат ферритин и трансферрин, однако их концентрация остается посто- янной по мере старения [13]. У пожилых людей могут выявляться субпопуляции ферритин-положительных клеток микроглии, большинство из которых являются абберантными и имеют дистрофические изменения. Железо, фаго- цитированное данным видом клеток, вероятно и приводит к интоксикации и вызывает клеточную дегенерацию. Функционально измененная ферритин-положительная микроглия может участвовать в патогенезе нейродегенера- тивных заболеваний. Изменения метаболизма железа в ЦНС при нейродегенерации. Аккумуляция железа в клетках го- ловного мозга требует жесткого контроля с целью недопущения интоксикации. Избыток железа может вызвать окислительный стресс путем образования активных форм кислорода (reactiveoxygenspecies, ROS), в частности, гидроксильного радикала [14]. ROS может повредить матричную ДНК [15], привести к ее эпигенетическим из- менениям [16] и привести к окислению белков клетки. Перекисное окисление мембранных липидов в результа- те влияния ROS может привести к образованию токсичных альдегидов, таких как 4-гидроксиноненал, который необратимо модифицирует белки путем карбонилирования [17]. ROS может индуцировать выделение железа из митохондриальных железосерных кластеров и других белков хранения железа, что приводит к запуску реакции Фентона. Нарушение гомеостаза железа может влиять на митохондриальные функции, приводя в результате к ус- корению механизмов нейродегенерации [18]. Увеличение железа может индуцировать нейродегенеративные про- цессы также через механизмы, отличные от реакции Фентона. Катеколамины, в том числе дофамин, могут быть окислены до токсичных хинонов за счет восстановления железа [19]. В работе [20] показано, что железо участвует в превращении 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФтП), который сам по себе не токсичен, в катионы 1-метил-4-фенилпиридиния (МФП+), приводящего к гибели нейронов компактной части черной субстанции. Более того, in vitro было показано, что агрегация белков, вовлеченных в патогенез нейродегенеративных заболеваний (α-синуклеин, гиперфосфорилированный тау-протеин), вызвана повышением уровня железа [21]. таким образом, нейродегенерация, развивающаяся как результат токсического влияния железа, может привести к апоптозу [22] и ферроптозу [23] - программируемой окислительной некротической гибели клетки, с железо-зависимым перекисным окислением липидов. Болезнь Паркинсона. Исследованиями [24] было показано увеличение общей концентрации железа в черной субстанции при болезни Паркинсона (БП) в сравнении с группой контроля, а также его накопление по мере прогрессирования заболевания. В то же время, МРт и транскраниальная сонография не смогли подтвердить связь концентрации железа в черной субстанции и тяжести заболевания в связи с отсутствием наличия точной количес- твенной оценки [25]. окончательная причина избыточного накопления железа в черной субстанции при БП до кон- ца не выяснена. Предложено несколько объяснений: повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера [26], усиление провоспалительного статуса [27], увеличение экспрессии лактоферриновых рецепторов в нейронах и сосудах [28], увеличение экспрессии DMT1 в дофаминергических нейронах [29], изменение работы комплекса трансферрин-TrfR 2 типа [30], мутации генов, ответственных за транспорт железа [31]. Fe3+ in vitro может служить катализатором перехода структуры α-синуклеина из α в β, которая, в свою очередь, входит в состав телец Леви [32]. Показано, что в черной субстанции при болезни Паркинсона отмечается увеличение железа с одновременным снижением ферритина [33], причем в тельцах Леви железо представлено ре- докс-ионами [34]. Именно уровень ферритина контролирует количество редокс-ионов, а его снижение может быть объяснено стойким повышением активности IRP, выявленным при данном заболевании [35]. Уровень редокс-ионов железа коррелирует с выраженностью гибели нейронов [36]. Концентрация железа в черной субстанции при БП превосходит буферную способность нейромеланина и ферритина, что приводит к развитию нейротоксичности [36]. Высвобождаемый разрушенными нейронами (экс- транейрональный) нейромеланин приводит к формированию микроглиоза [37] и дальнейшей индукции гибели дофаминергических нейронов [38]. Кроме черной субстанции сообщается об увеличении содержания железа, выявленного с помощью МРт, в красных ядрах у пациентов с болезнью Паркинсона с дискинезией [39], в то же время в височной коре и бледном шаре отмечается снижение его концентрации [40]. Вторым фактором увеличения концентрации железа при БП может служить как повышение активности DMT1, так и снижение ферроксидазной активности церулоплазмина, что показано как на животной модели болез- ни Паркинсона [29], так и у пациентов [41]. Снижение ферроксидазной активности церулоплазмина с одновремен- ным повышением меди было отмечено в ликворе у пациентов с болезнью Паркинсона [42]. Более того, у некоторых пациентов можно выявить миссенс-мутацию гена, кодирующего церулоплазмин [43]. Увеличение уровня железа в головном мозге определялось как при 6-гидроксидофамин-, так и при МФтП-модели болезни Паркинсона [44], что объясняется повышенной экспрессией DMT1. Несмотря на вышеописанное увеличение содержания железа в структурах мозга при БП, повышенная концентрация сывороточного железа является фактором антириска развития болезни Паркинсона [45], и наоборот [46]. Повышение риска развития БП у людей с низким содержанием сывороточного железа, вероятно, объясняется необходимостью его адекватных поставок для нормального синтеза дофамина, поскольку железо является кофак- тором тирозингидроксилазы - ключевого фермента синтеза дофамина [33]. Характерное накопление железа в черной субстанции при болезни Паркинсона может быть зарегистри- ровано in vivo с помощью МРт [47]. Показано, что выраженность отложения железа, оцененное при помощи МРт, как правило, коррелирует с тяжестью заболевания и может использоваться для мониторинга его прогрессирования [48]. Кроме того, оценка отложения железа в среднем мозге и мозжечке может помочь при проведении дифференци- альной диагностики БП с мультисистемной атрофией и прогрессирующим надъядерным параличом [49]. Недавние исследования показали, что оценка нейромеланина при помощи МРт может быть полезна для ранней диагностики заболевания [50]. При физиологическом старении уровень нейромеланина линейно возрастает в черной субстан- ции и голубоватом пятне, в то время как при БП концентрация нейромеланина в этих структурах снижается. В настоящее время для визуализации железа в ткани головного мозга используются две нативные им- пульсные последовательности: т2* (т2-GRE) и SWI (Susceptibility weighted imaging), а также два постпроцессин- говых режима отображения: R2 (relaxometry) и QSM (Quantitative susceptibility mapping). T2* является обозначением т2 градиентного эха и значительно лучше определяет накопление железа и микрокровоизлияния, в отличие от обычных т1- и т2-взвешенных изображений [51]. При этом данный режим представляет из себя нативную последовательность и не требует проведения постпроцессинговой обработки. В основе методики SWI (Susceptibility weighted imaging) лежит возможность визуализировать ткани в зависимости от их магнитной восприимчивости путем объединения фазовых и амплитудных изображений под действием магнитного поля высокой напряженности [52]. таким образом, ткани, в которых содержатся вещества с парамагнитными свойствами, имеют заметно сниженный сигнал. При этом режим SWI является более предпочти- тельным и чувствительным к выявлению локаций с повышенным депонированием железа, чем режим т2*. R2 релаксометрия является мульти-эхо протоколом и требует достаточно серьезных затрат по времени и последующей обработке [53], также как и QSM (Quantitative susceptibility mapping) - метод, в котором для получения изображения требуется математическая обработка фазовых и магнитудных изображений в специализированном программном обеспечении. однако, несмотря на более высокую сложность в получении изображений, является сопоставимым с SWI по чувствительности к определению железа в головном мозге [54]. При этом в научной среде до сих пор не существует единого мнения относительно преимуществ одной методики перед другой [55]. таким образом, методом выбора для визуализации накопления железа в головном мозге является прото- кол SWI, сочетающий в себе простоту получения данных и высокую чувствительность к распознаванию локаций депонированного железа. одной из патологий, требующей применения SWI и демонстрирующей ее преимущества по сравнению с другими, особенно нативными, магнитно-резонансными последовательностями, является болезнь Паркинсона. С помощью SWI удается определить степень накопления железа в базальных ганглиях головного мозга и сопоставить ее со стадией заболевания. На рисунке 1 представлены изображения пациента с болезнью Паркинсона со 2 стадией по Хен/Яру. отчетливо визуализируется депонирование железа в зубчатых ядрах мозжечка, а также повышена контрастность в красных ядрах и черной субстанции с обеих сторон. В то же время отсутствуют признаки накопления металла в области скорлупы, головок хвостатых ядер и бледных шаров. Нейровизуализационная картина кардинально меняется с прогрессированием заболевания. На рисунке 2 представлены SWI изображения пациента с 4 стадией болезни Паркинсона по шкале Хен/Яра. отмечается увеличение контрастности в проекции зубчатых ядер мозжечка и в области среднего мозга, а также в области бледных шаров и прилегающей к ним области скорлупы с обеих сторон. Все эти признаки гово- рят о значительном увеличении степени депонирования железа в базальных ганглиях при прогрессировании БП. единственными структурами, продемонстрировавшими отсутствие накопления металла, являются головки хвос- татых ядер, степень контрастности которых осталась неизмененной по сравнению с ранними стадиями болезни Паркинсона. У пациентов с мультисистемной атрофией (рисунок 3) происходит сходное накопление железа в про- екции зубчатых ядер, отличающееся по уровню депонирования в области черной субстанции. отдельно стоит отметить, что не происходит значимого увеличения контрастности в области красных ядер среднего мозга в отли- чие от болезни Паркинсона. Кроме того, отличительной особенностью является значительное отложение железа в бледных шарах и по наружному краю скорлупы с обеих сторон. обращает на себя внимание также отсутствие повышения контрастности от головок хвостатых ядер, как и в случае с болезнью Паркинсона. транскраниальная сонография может быть полезным методом при ранней диагностике и дифферен- циальной диагностике болезни Паркинсона [56]. Гиперэхогенность черной субстанции возможно выявить у 90% больных БП [25]. Посмертное ультразвуковое исследование головного мозга здоровых людей показало наличие положительной корреляции площади гиперэхогенности черной субстанции с уровнем концентрации железа и фер- ритина и обратной корреляции с уровнем нейромеланина [57]. Болезнь Альцгеймера. Нарушение гомеостаза редокс-активных металлов, в первую очередь, железа и меди, вероятно, является составляющей частью патогенеза болезни Альцгеймера (БА). В настоящее время пока- зано, что в амилоидных бляшках и нейрофибриллярных клубочках присутствуют высокие концентрации цинка, меди и железа. Данное перераспределение (фокальное накопление) металлов может приводить к обкрадыванию ус- ловно здоровой ткани мозга [58]. Показано также, что нарушение гомеостаза данных металлов вовлечено в процесс синтеза β-амилоида, гиперфосфорилированного тау-белка и окислительного стресса нейронов [59]. Накопление тау-белка в нейрофибриллярных клубочках приводит к индукции гем-оксигеназы (HO-1), способной катализиро- вать разрушение гема, приводя к дополнительному высвобождению железа [60], которое, в свою очередь, может запустить реакцию Фентона. Большая часть предшественника β-амилоида в норме расщепляется неамилоидогенным путем с по- мощью α-секретазы и далее γ-секретазы с образованием нетоксичного пептида p3. При амилоидогенном пути предшественник β-амилоида сначала расщепляется β-секретазой и далее у-секретазой с образованием β-амилоида [61]. Стимуляция α-секретазы, следовательно, приводит к снижению образования β-амилоида. За активацию α- секретазы и перевод пути расщепления предшественника β-амилоида в сторону пептида p3 отвечает фурин [62]. Повышение количества железа приводит к снижению активности фурина, активации β-секретазы и переводу на амилоидогенный путь расщепления предшественника β-амилоида, в то время как снижение уровня железа запус- кает неамилоидный путь [61]. В 2002 году было показано наличие функционального железо-регуляторного элемента (IRE-Type II) в 5’-нетранслируемой области мРНК, кодирующей предшественник β-амилоида [63]. Данная область находится не- посредственно перед областью интерлейкина-1. На основе данного открытия была разработана гипотеза, согласно которой увеличение уровня интерлейкина-1 приводит к усилению IRP-связывания с 5’-нетранслируемой областью и снижению синтеза предшественника β-амилоида. Существуют данные об индукции внутриклеточного накопления железа в ответ на дефицит тау-протеи- на и развитию на этом фоне дегенерации дофаминергических нейронов и развитии паркинсонизма с деменцией у мышей [64]. Недостаток тау-протеина приводит к снижению выведения железа ферропортином, задерживая пред- шественник β-амилоида в эндоплазматическом ретикулуме. Несмотря на то, что экстрапирамидные заболевания являются основной мишенью применения методики SWI, эта импульсная последовательность позволила выявить некоторые особенности патологического процесса при ряде других заболеваний, например, болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе. В недавнем исследовании, включающем 44 пациента с болезнью Альцгеймера, Sparacia G. et al. (2017) выявили наличие множественных внутримозговых микрогеморрагий по данным SWI (рисунок 4) [65]. Кроме того, показано, что использование МРт с постпроцессинговым режимом отображения QSM, в сочетании с ПЭт с маркером амилоида (Питтсбургский состава B, PiB), может использоваться для стратификации пациентов, входящих в группу риска развития болезни Альцгеймера [66]. Помимо этого, сочетанное использова- ние МРт-QSM и ПЭт c PiB позволяет оценивать прогрессирование данного заболевания. Рис. 1. Визуализация накопления железа в зубчатых ядрах (А); черной субстанции и красных ядрах (Б); скорлупе, бледных шарах и головках хвостатых ядер (В) у пациента со 2 стадией болезни Паркинсона Рис. 2. Визуализация накопления железа в зубчатых ядрах (А); черной субстанции и красных ядрах (Б); скорлупе, бледных шарах и головках хвостатых ядер (В) у пациента с 4 стадией болезни Паркинсона Рис. 3. Визуализация накопления железа в зубчатых ядрах (А); черной субстанции и красных ядрах (Б); скорлупе, блед- ных шарах и головках хвостатых ядер (В) у пациента со стриатонигральной формой мультисистемной атрофии Рис. 4. Множественные внутримозговые микрокровоизлияния при болезни Альцгеймера по данным SWI (Sparacia G. et al. (2017)) Рис. 5. Визуализация накопления железа в зубчатых ядрах (А); черной субстанции и красных ядрах (Б); скорлупе, бледных шарах и головках хвостатых ядер (В) у пациента с рассеянным склерозом Рассеянный склероз. Повышение концентрации железа при рассеянном склерозе (РС) отмечается пре- имущественно в сером веществе глубинных отделов головного мозга, чаще всего с симметричным распределением. В белом веществе также встречается отложение железа в периваскулярных пространствах, в местах воспаления, однако в меньшем количестве. По мере прогрессирования заболевания количество отложений увеличивается [67]. Причина отложения железа при РС окончательно не выяснена. Вероятной причиной является воспале- ние, которое приводит к усилению проницаемости гематоэнцефалического барьера и поступлению макрофагов, богатых железом. отмечается также аберрантная экспрессия глутаматных рецепторов, натриевых и кальциевых каналов, и каналов кальциевого типа с напряжением, приводящим к накоплению аксонального кальция [68]. При рассеянном склерозе развивается активация микроглии и последующее высвобождение провоспали- тельных цитокинов и активных форм кислорода, вызывающих окислительный стресс [69]. такая воспалительная среда может вызвать чрезмерное разрушение олигодендроцитов и высвобождение дополнительнх редокс-ионов же- леза с дальнейшим усилением окислительного стресса. Микроглия и макрофаги захватывают выделенные ионы Fe2+ (в дальнейшем окисляется до Fe3+ тяжелыми цепями ферритина и аккумулируются легкими цепями), откладываясь на периферии старых очагов, и повышают концентрацию ферритина, что можно увидеть по краю старых очагов с помощью МРт [70]. В астроглии спинного мозга при РС происходит сверхэкспрессия гем-оксигеназы, что приво- дит к увеличению отложения митохондриального железа в бляшках. Исследования in vitro астроглиальных культур крыс показали, что провоспалительные цитокины (интерлейкин 1β и фактор некроза опухоли-альфа) увеличивают экспрессию HO-1 после шести дней инкубации. Повышенная экспрессия HO-1 способствовала секвестрации нетран- сферринового железа в митохондриях астроглии, что было подтверждено включением изотопа 55Fe [71]. Нейровизуализационная картина при рассеянном склерозе представлена на рисунке. Прослеживается накопление железа в проекции не только зубчатых ядер мозжечка, но и в области чер- ной субстанции и красных ядер. отчетливого депонирования железа в проекции скорлупы не выявляется, однако обращает на себя внимание отчетливое равномерное повышение контрастности в проекции бледных шаров с фор- мированием четкой границы между ними и внутренним краем скорлупы. Головки хвостатых ядер, как и в осталь- ных случаях, характеризуются отсутствием накопления железа. Возможности коррекции нарушения обмена железа на примере болезни Паркинсона. С увеличени- ем количества исследований, подтверждающих участие железа в патогенезе болезни Паркинсона, закономерно все чаще возникал вопрос возможности его хелатирования. Большинство исследований по оценке эффективности того или иного хелатного соединения проведены на животных моделях [72]. основными требованиями, предъяв- ляемыми к возможному хелату, являются: доступ к определенным участкам головного мозга с избыточной кон- центрацией железа; дифференциальная специфичность с целью исключения влияния на «здоровые» структуры головного мозга [73]. С этой целью рассмотрены, но не допущены к клиническим исследованиям такие хелаты как дефероксамин, клиохинол, VK-28, M-30, а также растительные полифенолы (флавоноиды). Среди всех хелатных соединений отдельного внимания заслуживает деферипрон, который способен про- никать через гематоэнцефалический барьер и хелатировать свободные ионы железа в тканях мозга [73]. основным показанием к применению деферипрона является перегрузка железом при переливании крови при β-талассемии. его применение при данном заболевании приводит к снижению гемосидероза в сердце за счет выведения тканево- го железа и передачи его внеклеточному трансферрину. Ранее было проведено исследование по оценке эффективности терапии болезни Паркинсона с помощью деферипрона в относительно низкой дозе - 30 мг/кг/сутки перорально [74]. У пациентов с ранними стадиями было проведено пилотное исследование с отложенным стартом по оценке влияния деферипрона на течение заболевания. В течение 6 месяцев пациенты получали деферипрон или плацебо, в последующие 12 месяцев деферипрон полу- чали обе группы. Результаты исследования показали снижение «сидероза» компактной части черной субстанции в группе, получавшей деферипрон с начала исследования. По сравнению с группой плацебо уровень сидероза оставался стабильным до завершения исследования (18-й месяц). Через 6 месяцев было отмечено улучшение кли- нической картины по данным унифицированной шкалы обследования БП (УШоБП) в группе раннего старта по сравнению с группой с отложенным стартом (21,6±8 и 24±6 баллов, соответственно). Более того, через 12 месяцев исследования у пациентов с ранним началом терапии деферипроном сохранялся относительно низкий балл по шкале УШоБП по сравнению с группой с отложенным стартом (21,3±8 и 22,8±6 баллов, соответственно), что показывает наличие модифицирующего эффекта применения деферипрона. Данные результаты были подтверж- дены недавно проведенным рандомизированным двойным слепым плацебо контролируемым исследованием [75], в котором было показано снижение уровня железа в зубчатом и хвостатом ядре, а также снижение показателей УШоБП и улучшение качества жизни пациентов с БП на фоне применения деферипрона. В обоих исследованиях было показано, что применение деферипрона имеет хороший профиль безопасности, несмотря на необходимость еженедельного контроля клинического анализа крови в течение 6 месяцев для исключения нейтропении, встреча- ющейся у 1-3% получающих указанный препарат. Данные многообещающие результаты в настоящее время привели к старту второй фазы европейского многоцентрового плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования, целью которого является оценка возможности снижения прогрессирования болезни Паркинсона с помощью введения деферипро- на [http://www.fairpark2.eu/]. В исследование планируется включить 380 пациентов с вновь диагностированной БП, которые будут разделены на две группы: одна из них будет получать деферипрон в дозе 30 мг/кг/сутки, разделен- ные на 2 приема, другая - получать плацебо в течение 9 месяцев. С целью оценки возможного модифицирующего влияния деферипрона будет проводиться оценка моторных и немоторных симптомов БП с помощью УШоБП, а также их повседневной активности. Помимо клинической оценки будет проводиться МРт с R2, QSM, транскрани- альная сонография, а также однофотонная эмиссионная компьютерная томография с транспортером дофамина. таким образом, существуют весомые основания полагать, что нарушение обмена железа в головном моз- ге может лежать в основе развития и прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Совершенствование методов нативной оценки накопления железа в головном мозге является важным направлением в развитии ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний, а также их прогрессирования. В случае успешного завершения исследований, посвященных оценке терапевтической возможности деферипрона при БП, арсенал противопар- кинсонических лекарств пополнится принципиально новым препаратом, способным модифицировать течение заболевания.

I V Litvinenko

I V Krasakov

A G Trufanov

  1. цветаева, Н.В. основы регуляции обмена железа / Н.В. цветаева, А.А. Левина, Ю.И. Мамукова // Клиническая онкогемато- логия. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - №3. - С. 278 - 283.
  2. Ward, R.J. The role of iron in brain ageing and neurodegenerative disorders / R.J. Ward, F.A. Zucca, J.H. Duyn, et al. // Lancet Neurol. - 2014. - №13(10). - P. 1045 - 1060. НАУчНЫЕ СТАТьИ
  3. Lee, P. The IL-6- and lipopolysaccharide-induced transcription of hepcidin in HFE-, transferrin receptor 2-, and beta 2-microglobu- lin-deficient hepatocytes / P. Lee, H. Peng, T. Gelbart, E.Beutler // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. - №101. - P. 9263-9265.
  4. Urrutia, P. P. Inflammation alters the expression of DMT1, FPN1 and hepcidin, and it causes iron accumulation in central nervous system cells / P. Urrutia, P. Aguirre, A. Esparza, et al. // J Neurochem. - 2013. - №126. - P. 541- 549.
  5. Farrall, A.J. Blood-brain barrier: ageing and microvascular disease--systematic review and meta-analysis / A.J. Farrall, J.M.Wardlaw // Neurobiol Aging. - 2009. - №30. - P. 337 - 352.
  6. Killilea, D.W. Iron accumulation during cellular senescence / D.W. Killilea, S.L. Wong, H.S. Cahaya, et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2004. - №1019. - С 365 - 367.
  7. Xu, J. Impaired iron status in aging research / J. Xu, Z. Jia, M.D. Knutson, et al. // Int J Mol Sci. - 2012. - №13. - P. 2368 - 2386.
  8. Ramos, P. Iron levels in the human brain: a post-mortem study of anatomical region differences and age-related changes / P. Ramos, A. Santos, N.R. Pinto, et al. // J Trace Elem Med Biol. - 2014. - №28. - P.13-17. 9.House,E.Aluminium,ironandcopperinhumanbraintissuesdonatedtotheMedicalResearchCouncil’sCognitiveFunctionandAgeingStudy/ E. House, M. Esiri, G. Forster, et al. // Metallomics. - 2012. №4. - P. 56-65.
  9. Bilgic, B. MRI estimates of brain iron concentration in normal aging using quantitative susceptibility mapping / B. Bilgic, A. Pfef- ferbaum, T. Rohlfing // Neuroimage. - 2012. - №59. - P. 2625-35.
  10. Zecca, L. L. New melanic pigments in the human brain that accumulate in aging and block environmental toxic metals / Zecca, C. Bellei, P. Costi, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - №105. - P. 17567-17572.
  11. Block, M.L. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms / M.L. Block, L. Zecca, J.S. Hong // Nat Rev Neurosci. - 2007. - №8. - P. 57-69.
  12. Connor, J.R. Cellular distribution of transferrin, ferritin, and iron in normal and aged human brains / J.R. Connor, S.L. Menzies, S.M. St Martin, E.J. Mufson // J Neurosci Res. - 1990. - №27. - P. 595-611.
  13. Crichton, RR. Ward Metal based neurodegeneration: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. 2. / R.R. Crichton, R.J. Chichester // J Wiley & Sons. - 2014.
  14. Melis, J.P. Oxidative DNA damage and nucleotide excision repair / J.P. Melis, H. van Steeg, M. Luijten // Antioxid Redox Signal. - 2013. - №18. - P. 2409 - 2419.
  15. Kwok, J.B. Role of epigenetics in Alzheimer’s and Parkinson’s disease // Epigenomics. - 2010. - №2. - P. 671 - 682.
  16. Perluigi, M. 4-Hydroxy-2-nonenal, a reactive product of lipid peroxidation, and neurodegenerative diseases: a toxic combination illuminated by redox proteomics studies / M. Perluigi, R. Coccia, D.A. Butterfield // Antioxid Redox Signal. - 2012. - №17. - P. 1590 - 1609.
  17. Horowitz, M.P. Mitochondrial iron metabolism and its role in neurodegeneration / M.P. Horowitz, J.T. Greenamyre // J Alzheimers Dis. - 2010. - №20(suppl 2). - P. 551 - 568.
  18. Paris, I. Dopamine-dependent iron toxicity in cells derived from rat hypothalamus / I. Paris, P. Martinez-Alvarado, S. Cбrdenas, et al. // Chem Res Toxicol. - 2005. - №18. - P. 415 - 419.
  19. Di Monte, D.A. Iron-mediated bioactivation of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in glial cultures / D.A. Di Monte, H.M. Schipper, S. Hetts, J.W. Langston // Glia. - 1995. - №15. - P. 203 - 206.
  20. Yamamoto, A. Iron (III) induces aggregation of hyperphosphorylated tau and its reduction to iron (II) reverses the aggregation: impli- cations in the formation of neurofibrillary tangles of Alzheimer’s disease / A. Yamamoto, R.W. Shin, K. Hasegawa, et al. // J Neurochem. - 2002. - № 82. - P. 1137 - 1147.
  21. Ott, M. Mitochondria, oxidative stress and cell death / Ott M., Gogvadze V., Orrenius S., Zhivotovsky B. // Apoptosis. - 2007. - №12. - P. 913 - 922.
  22. Dixon, S.J. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death / S.J. Dixon, K.M. Lemberg, M.R. Lamprecht, et al. // Cell. - 2012. - №149. - P. 1060-1072.
  23. Hirsch, E.C. Iron and aluminum increase in the substantia nigra of patients with Parkinson’s disease: an X-ray microanalysis / E.C. Hirsch, J.P. Brandel, P. Galle, et al. // J Neurochem. - 1991. - № 56. - P. 446 - 451.
  24. Grцger, A. Does structural neuroimaging reveal a disturbance of iron metabolism in Parkinson’s disease? Implications from MRI and TCS studies / A. Grцger, D. Berg // J Neural Transm. - 2012. - №119. - P. 1523 - 1528.
  25. Kortekaas, R. Blood-brain barrier dysfunction in parkinsonian midbrain in vivo / R. Kortekaas, K.L. Leenders, J.C. van Oostrom, et al. // Ann Neurol. - 2005. - №57. - P. 176-79.
  26. Conde, J.R. Microglia in the aging brain / J.R. Conde, W.J. Streit // J Neuropathol Exp Neurol. - 2006. - №65. - P. 199 - 203.
  27. Faucheux, B.A. Expression of lactoferrin receptors is increased in the mesencephalon of patients with Parkinson disease / B.A. Fau- cheux, N. Nillesse, P. Damier, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1995. - №92. - P. 9603 - 9607.
  28. Salazar, J. Divalent metal transporter 1 (DMT1) contributes to neurodegeneration in animal models of Parkinson’s disease / J. Sala- zar, N. Mena, S. Hunot, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - №105. - P. 18578-18583.
  29. Mastroberardino, P.G. A novel transferrin/TfR2-mediated mitochondrial iron transport system is disrupted in Parkinson’s disease. / P.G. Mastroberardino, E.K. Hoffman, M.P. Horowitz, et al. // Neurobiol Dis. - 2009. - №34. - P. 417 - 431.
  30. Guerreiro, R.J. Association of HFE common mutations with Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort / R.J. Guerreiro, J.M. Bras, I. Santana, et al. // BMC Neurol. - 2006. - №6. - 24.
  31. Uversky, V.N. Metal-triggered structural transformations, aggregation, and fibrillation of human alphasynuclein. A possible molecular NK between Parkinson’s disease and heavy metal exposure / V.N. Uversky, J. Li, A.L. Fink // J Biol Chem. - 2001. - №276. P. 44284 - 44296.
  32. Connor, J.R. A quantitative analysis of isoferritins in select regions of aged, parkinsonian, and Alzheimer’s diseased brains / J.R. Connor, B.S. Snyder, P. Arosio, D.A. Loeffler, P. LeWitt // J Neurochem. - 1995. - №65. - P. 717 - 724.
  33. Castellani, R.J. Sequestration of iron by Lewy bodies in Parkinson’s disease / R.J. Castellani, S.L. Siedlak, G. Perry, M.A. Smith // Acta Neuropathol. - 2000. - №100. - P. 111 - 114.
  34. Faucheux, B.A. Lack of up-regulation of ferritin is associated with sustained iron regulatory protein-1 binding activity in the substantia nigra of patients with Parkinson’s disease / B.A. Faucheux, M.E. Martin, C. Beaumont, et al. // J Neurochem. - 2002. - №83. - P. 320-330. НАУчНЫЕ СТАТьИ
  35. Faucheux, B.A. Neuromelanin associated redox-active iron is increased in the substantia nigra of patients with Parkinson’s disease / B.A. Faucheux, M.E. Martin, C. Beaumont, et al. // J Neurochem. - 2003. - №86. - P. 1142 - 1148.
  36. Langston, J.W. Evidence of active nerve cell degeneration in the substantia nigra of humans years after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine exposure / J.W. Langston, L.S. Forno, J. Tetrud // Ann Neurol. - 1999. - №46. - P 598 - 605.
  37. Zhang, W. Neuromelanin activates microglia and induces degeneration of dopaminergic neurons: implications for progression of Parkinson’s disease / W. Zhang, K. Phillips, A.R. Wielgus, et al. // Neurotox Res. - 2011. - № 19. P. 63 - 72.
  38. Lewis, M.M. Higher iron in the red nucleus marks Parkinson’s dyskinesia / M.M. Lewis, G. Du, M. Kidacki, et al. // Neurobiol Aging. - 2013. - №34. - P 1497 - 1503.
  39. Yu, X. Decreased iron levels in the temporal cortex in postmortem human brains with Parkinson disease / X. Yu, T. Du, N. Song, et al. // Neurology. - 2013. - №80. - P. 492 - 495.
  40. Olivieri, S. Ceruloplasmin oxidation, a feature of Parkinson’s disease CSF, inhibits ferroxidase activity and promotes cellular iron retention / S. Olivieri, A. Conti, S. Iannaccone, et al. // J Neurosci. - 2011. - № 31. - P. 18568 - 18577.
  41. Boll, M.C. Reduced ferroxidase activity in the cerebrospinal fluid from patients with Parkinson’s disease / M.C. Boll, J. Sotelo, E. Otero, et al. // Neurosci Lett. 1999; 265:155-58.
  42. Hochstrasser, H. Ceruloplasmin gene variations and substantia nigra hyperechogenicity in Parkinson disease / H. Hochstrasser, P. Bauer, U. Walter, et al. // Neurology. - 2004. - №63. - P 1912 - 1917.
  43. Song, N. Ferroportin 1 but not hephaestin contributes to iron accumulation in a cell model of Parkinson’s disease / N. Song, J. Wang, H. Jiang, J. Xie // Free Radic Biol Med. - 2010. - №48. - P. 332 - 341.
  44. Miyake, Y. Dietary intake of metals and risk of Parkinson’s disease: a case-control study in Japan / Y. Miyake, K. Tanaka, W. Fukushima, et al. // J Neurol Sci. - 2011. - №306. - P. 98 - 102.
  45. Levenson, C.W. Role of dietary iron restriction in a mouse model of Parkinson’s disease / C.W. Levenson, R.G. Cutler, B. Ladenheim, et al. // Exp Neurol. - 2004. -№190. - P. 506 - 514.
  46. Cho, Z.H. Direct visualization of Parkinson’s disease by in vivo human brain imaging using 7.0T magnetic resonance imaging / Z.H. Cho, S.H. Oh, J.M. Kim, et al. // Mov Disord. - 2011. - №26. - 713 - 718.
  47. Martin, W.R. Midbrain iron content in early Parkinson disease: a potential biomarker of disease status / W.R. Martin, M. Wieler, M. Gee // Neurology. - 2008. - №70. - P. 1411 - 1417.
  48. Boelmans, K. Brain iron deposition fingerprints in Parkinson’s disease and progressive supranuclear palsy / K. Boelmans, B. Holst, M. Hackius, et al. // Mov Disord. - 2012. - №27. - P. 421 - 427.
  49. Sulzer, D. Neuromelanin detection by magnetic resonance imaging (MRI) and its promise as a biomarker for Parkinson’s disease / D. Sulzer, C. Cassidy, G. Horga // NPJ Parkinsons Dis. - 2018. - №4. - P.11.
  50. Tang, M.Y. GRE T2* - weighted MRI: principles and clinical applications / M.Y. Tang, T.W. Chen, X.M. Zhang et al. // Biomed Res Int. - 2014. - № 312142.
  51. Shams, S. SWI or T2*: which MRI sequence to use in the detection of cerebral microbleeds? The Karolinska Imaging Dementia Study / S, Shams, J. Martola, L. Cavallin, et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2015. - №36(6). - P. 1089-1095.
  52. Ni, W. Comparison of R2’ measurement methods in the normal brain at 3 Tesla / W. Ni, T. Christen, Z. Zun, G. Zaharchuk, et al. // Magn Reson Med. - 2015. - №73(3). - P. 1228 - 1236.
  53. Liu, C. Susceptibility-weighted imaging and quantitative susceptibility mapping in the brain / C. Liu, W. Li, K.A. Tong, et al. // Magn Reson Imaging. - 2015. - №42(1). - 23-41.
  54. Wang, R.R. Stability of R2* and quantitative susceptibility mapping of the brain tissue in a large scale multi-center study / Wang, G. Xie, M. Zhai, et al. // Sci Rep. - 2017. - № 7:45261
  55. Bouwmans, A.E. Transcranial sonography for the discrimination of idiopathic Parkinson’s disease from the atypical parkinsonian syndromes / A.E. Bouwmans, A.M. Vlaar, K. Srulijes, et al. // Int Rev Neurobiol. - 2010. - №90. - P.121 - 146.
  56. Zecca, L. In vivo detection of iron and Neuromelanin by transcranial sonography: a new approach for early detection of substantia nigra damage / L. Zecca, D. Berg, T. Arzberger, et al. // Mov Disord. - 2005. - № 20. - P. 1278 - 1285.
  57. Roberts, B.R. The role of metallobiology and amyloid-β peptides in Alzheimer’s disease / B.R. Roberts, T.M. Ryan, A.I. Bush, et al. // J Neurochem. - 2012. - №120(suppl 1). - P. 149 - 166.
  58. Sayre, L.M. In situ oxidative catalysis by neurofibrillary tangles and senile plaques in Alzheimer’s disease: a central role for bound transition metals / L.M. Sayre, G. Perry, P.L. Harris, et al. // J Neurochem. - 2000. - № 74. - P. 270 - 279.
  59. Perry, G. Is oxidative damage the fundamental pathogenic mechanism of Alzheimer’s and other neurodegenerative diseases? / G. Perry, A. Nunomura, K. Hirai, et al. // Free Radic Biol Med. - 2002. - №33. - P. 1475 - 1479.
  60. Altamura, S. Iron toxicity in diseases of aging: Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and atherosclerosis / S. Altamura, M.U. Muckenthaler // J Alzheimers Dis. - 2009. - №16. - P. 879 - 895.
  61. Guillemot, J. Implication of the proprotein convertases in iron homeostasis: proprotein convertase 7 sheds human transferrin receptor 1 and furin activates hepcidin / J. Guillemot, M. Canuel, R. Essalmani, et al. // Hepatology. - 2013. - №57. - P. 2514 - 2524.
  62. Rogers, J.T. An iron-responsive element type II in the 5’-untranslated region of the Alzheimer’s amyloid precursor protein transcript / J.T. Rogers, J.D. Randall, C.M. Cahill, et al. // J Biol Chem. - 2002. - № 277. - P. 45518 - 45528.
  63. Lei, P. Tau deficiency induces parkinsonism with dementia by impairing APP-mediated iron export / P. Lei, S. Ayton, D.I. Finkelstein, et al. // Nat Med. - 2012. - №18. - P. 291 - 295.
  64. Sparacia, G. Assessment of cerebral microbleeds by susceptibility-weighted imaging in Alzheimer’s disease patients: A neuroimaging biomarker of the disease / G. Sparacia, F. Agnello, G. La Tona, et al. // Neuroradiol J. - 2017. - №30(4). - P. 330 -335.
  65. Ayton, S. Cerebral quantitative susceptibility mapping predicts amyloid-β-related cognitive decline / Ayton S., Fazlollahi A., Bourgeat P // Brain. - 2017. - №140(8). - P. 2112 - 2119.
  66. Ropele, S. MRI assessment of iron deposition in multiple sclerosis / S. Ropele, W. de Graaf, M. Khalil, et al. // J Magn Reson Imaging. - 2011. - №34. - P.13 - 21.
  67. Lassmann, H. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis / H. Lassmann, J. van Horssen, D. Mahad // Nat Rev Neurol. - 2012. - №8. P. 647 - 656.
  68. Williams, R. Pathogenic implications of iron accumulation in multiple sclerosis. R. Williams, C. L. Buchheit, N.E. Berman, et al. // J Neurochem. - 2012. - №120. - P. 7 - 25.
  69. Yao, B. Chronic multiple sclerosis lesions: characterization with high-field-strength MR imaging / B. Yao, F. Bagnato, E. Matsuura, et al. // Radiology. - 2012. - № 262. - P. 206 - 215.
  70. Mehindate, K. Proinflammatory cytokines promote glial heme oxygenase-1 expression and mitochondrial iron deposition: implications for multiple sclerosis / K. Mehindate, D.J. Sahlas, D. Frankel, et al. // J Neurochem. - 2001. - №77. - P. 1386 - 1395.
  71. Moreau, C. Iron as a therapeutic target for Parkinson’s disease / C. Moreau, J.A. Duce, O. Rascol, et al. // Mov Disord. - 2018. - №33(4). - P. 568 - 574.
  72. Cabantchik, Z.I. Regional siderosis: a new challenge for iron chelation therapy / Z.I. Cabantchik, A. Munnich, M.B. Youdim, D. Devos // Front Pharmacol. - 2013. - № 4. - P. 167.
  73. Devos, D. Targeting chelatable iron as a therapeutic modality in Parkinson’s disease / D. Devos, C. Moreau, J.C. Devedjian, et al. // Antioxid Redox. - Signal 2014. - №21. - P. 195-210.
  74. Martin-Bastida, A. Brain iron chelation by deferiprone in a phase 2 randomised double-blinded placebo controlled clinical trial in Parkinson’s disease / A. Martin-Bastida, R. Ward, R. Newbould, et al. // Sci Rep. - 2017. - №7. - P. 1398.

Views

Abstract - 12

PDF (Russian) - 11

Cited-By



Copyright (c) 2018 Litvinenko I.V., Krasakov I.V., Trufanov A.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies