TsEREBRAL'NYE NARUShENIYa OBMENA ZhELEZA KAK OSNOVA RAZVITIYa I PROGRESSIROVANIYa NEYRODEGENERATIVNYKh ZABOLEVANIY

Abstract

Full Text

Железо участвует во многих жизненно важных процессах, таких как транспорт кислорода, митохон- дриальное дыхание, синтез ДНК, миелина, нейротрансмиттеров. Поддержание гомеостаза железа - ключевой момент функционирования головного мозга, в то время как его дизрегуляция способна привести к запуску нейро- токсичности. Механизм поддержания гомеостаза заключается в поддержании равновесия концентрации железа. В случае, когда уровень железа в клетке начинает превосходить ее аккумулирующую способность, развивается оксидативный стресс и наступает ее гибель. При физиологическом старении происходит избирательное накопление железа в определенных областях мозга и типах клеток, причем железо в этом случае представлено ферритином и нейромеланином. В случае же нейродегенеративного процесса происходит избыточное отложение железа в данных областях, и зачастую вы- раженность этого процесса коррелирует с выраженностью окислительного стресса. Является ли избыточное на- копление железа, определяемое при нейродегенеративных заболеваниях, первичным или вторичным процессом, окончательно не выяснено. Регуляция уровня клеточного железа. В организм человека железо поступает с пищей и далее вса- сывается в тонком кишечнике. Поступление железа в кишечнике осуществляется за счет таких белков как фер- ропортин, дивалентный металлотранспортер (транспортер двухвалентных металлов (DМт-1), дуоденальный цитохром В (DcytВ), гефестин (внутриклеточный аналог плазменного церулоплазмина), фактор высокого Fe (HFе), железо-регуляторный элемент (IRE) и железо-регуляторный белок (IRP), гепсидин [1]. Все перечисленные белки синтезируются энтероцитами в соответствии с запросами организма. Каждое новое поколение энтероцитов запрограммировано на текущую потребность организма в железе. Железо пищи представлено окисленной формой Fe3+, при участии DcytB на поверхности энтероцита оно преобразуется в Fe2+, а затем с помощью DMT-1 начинает свое перемещение к базолатеральной поверхности клет- ки, где оно соединяется с ферропортином и гефестином и переносится через мембрану в плазму. Регуляция работы DMT-1 и ферропортина зависит от уровня пула железа, на который реагирует взаимосвязанная протеиновая пара - IRE и IRP (при низких запасах IRP связывается с IRE и стимулирует экспрессию трансферринового рецептора (TrfR) и наоборот). Универсальным регулятором метаболизма железа является гепсидин, влияющий не только на абсорбцию пищевого железа, но и на высвобождение его из макрофагов. Гепсидин является отрицательным регу- лятором метаболизма железа, он оказывает блокирующее воздействие на любой транспорт железа из различных клеток и тканей, включая энтероциты, макрофаги, плаценту и др. Большая часть железа поступает обратно в русло из фагосом макрофагов после фагоцитоза стареющих эритроцитов. Излишки железа депонируются в виде молекул ферритина и гемосидерина. После выхода из энтероцита или макрофага, железо связывается с трансферрином и с его помощью транспортируется к органам и тканям. Синтез трансферрина находится в обратной зависимости от уровня же- леза в организме. Передача железа из трансферрина в клетку осуществляется с помощью TrfR, через комплекс TrfR-трансферрин, который погружается внутрь клетки в виде эндосомы. Железо постоянно перемещается между нейронами, микроглией и астроцитами, однако окончательный механизм данного движения не ясен. трансфер- рин в головном мозге синтезируется в олигодентроцитах и сосудистом сплетении, однако секретируется только последним [2]. Как отмечалось выше, железо играет важную роль в миелинизации. олигодендроциты способны получать железо как из капилляров, так и из интерстициального пространства (интерстициальный ферритин). о метаболизме железа в микроглии имеется недостаточно сведений, однако известно, что активация микроглии приводит к увеличению поглощения железа [3]. Нейровоспаление, в свою очередь, приводит к актива- ции глиальных клеток, нарушая гомеостаз железа. Исследования in vitro показывают, что кратковременная стиму- ляция (с использованием фактора некроза опухоли-альфа (ФНо), интерлейкина 6 (ИЛ-6) или липополисахарида) в течение до 18 ч увеличивает накопление железа в нейронах и микроглии (оценка с помощью метода атомно-аб- сорбционной спектрометрии), но не в астроцитах. Кроме того, было продемонстрировано мгновенное увеличение гепсидина в астроцитах и микроглии [4]. Данное накопление железа обусловлено изменениями активности DMT-1 и ферропортина. так, стимулированные нейроны гиппокампа показали значительное увеличение DMT-1 и сни- жение концентрации ферропортина, а при стимуляции микроглии отмечено повышение концентрации DMT-1 без изменений со стороны ферропортина. Результаты указанных исследований показывают, что изменения ферропор- тина не оказывают значительного влияния на гомеостаз железа. Изменения метаболизма железа в ЦНС при физиологическом старении. Повышенные концентрации железа в цНС в процессе физиологического старения могут быть вызваны несколькими факторами: повышение проницаемости сосудов головного мозга, воспаление, перераспределение железа, изменение гомеостаза железа [5]. Старение замедляет работу вышеописанной системы поддержания гомеостаза железа, что приводит к его накоп- лению в результате неэффективного хелатирования [6]. Накопление железа в нейронах может вызвать усиление апоптоза. Повышение уровня железа в глии может быть индуцировано воспалением в связи с увеличением высво- бождения провоспалительных цитокинов, что приводит к нейродегенерации [7]. Концентрация железа с возрастом увеличивается в черной субстанции, скорлупе, бледном шаре, хвос- татом ядре, коре [8]. Причина постепенного нарастания уровня железа именно в этих отделах головного мозга окончательно не ясна. Региональное распределение общего железа в здоровом головном мозге взрослого человека гетерогенно, самые высокие концентрации отмечены в базальных ганглиях, низкие - в сером и белом веществе коры головного мозга, среднем мозге и мозжечке, а самые низкие - в мосту, области голубоватого пятна и продол- говатом мозге [9]. Региональная гетерогенность распределения железа в головном мозге, а также его изменение с возрастом подтверждено invivo с помощью магнитно-резонансной томографии [10]. Наиболее подробные исследования по оценке влияния физиологического старения на накопление железа, нейромеланина и ферритина были проведены при прицельном изучении черной субстанции и голубоватого пятна. У здоровых людей общая концентрация железа в голубоватом пятне остается стабильной на протяжение всей жизни и в целом ниже, чем в черной субстанции, в которой наблюдается линейное увеличение общей концентрации железа с возрастом [3]. В связи с этим можно предположить, что железо может способствовать нейродегенерации в черной субстанции. Нейромеланин присутствует в нейронах в виде комплекса нейромеланин-железо, уровень железа в кото- ром зависит от конкретной области мозга [3]. Концентрация комплекса нейромеланин-железо, являющегося основной формой железа в катехоламинергических нейронах, увеличивается с возрастом в черной субстанции и голубоватом пятне. С помощью гистохимических методов (окраска по Перлсу) у «здоровой» пожилой популяции выявлено на- личие большого количества активного железа в глиальных клетках и нейромеланин-свободных нейронах. В то же время, в нейромеланинсодержащих нейронах данный метод окраски не показал наличие трехвалентного железа, поскольку в этих нейронах железо переходит в стабильный комплекс нейромеланин-железо, что подтверждается при помощи электронного парамагнитного резонанса и Мёссбауэровской спектроскопии [3]. Количество комплекса ней- ромеланин-железо увеличивается с возрастом в нейронах премоторной коры, скорлупы и мозжечка [11]. В головном мозге при физиологическом старении наблюдается активизация провоспалительного про- цесса, увеличение количества глиальных клеток, нарастание иммунореактивности астроцитарных и микроглиаль- ных маркеров. В то же время увеличивается проницаемость гематоэнцефалического барьера. Все эти изменения приводят к увеличению отложения железа в определенных участках [12]. В микроглии и астроцитах коры головного мозга, мозжечка, гиппокампа, базальных ганглиев и мин- далевидных телах, гистохимически обнаружены отложения ферритина, число которых обычно увеличивается с возрастом. олигодендроциты также содержат ферритин и трансферрин, однако их концентрация остается посто- янной по мере старения [13]. У пожилых людей могут выявляться субпопуляции ферритин-положительных клеток микроглии, большинство из которых являются абберантными и имеют дистрофические изменения. Железо, фаго- цитированное данным видом клеток, вероятно и приводит к интоксикации и вызывает клеточную дегенерацию. Функционально измененная ферритин-положительная микроглия может участвовать в патогенезе нейродегенера- тивных заболеваний. Изменения метаболизма железа в ЦНС при нейродегенерации. Аккумуляция железа в клетках го- ловного мозга требует жесткого контроля с целью недопущения интоксикации. Избыток железа может вызвать окислительный стресс путем образования активных форм кислорода (reactiveoxygenspecies, ROS), в частности, гидроксильного радикала [14]. ROS может повредить матричную ДНК [15], привести к ее эпигенетическим из- менениям [16] и привести к окислению белков клетки. Перекисное окисление мембранных липидов в результа- те влияния ROS может привести к образованию токсичных альдегидов, таких как 4-гидроксиноненал, который необратимо модифицирует белки путем карбонилирования [17]. ROS может индуцировать выделение железа из митохондриальных железосерных кластеров и других белков хранения железа, что приводит к запуску реакции Фентона. Нарушение гомеостаза железа может влиять на митохондриальные функции, приводя в результате к ус- корению механизмов нейродегенерации [18]. Увеличение железа может индуцировать нейродегенеративные про- цессы также через механизмы, отличные от реакции Фентона. Катеколамины, в том числе дофамин, могут быть окислены до токсичных хинонов за счет восстановления железа [19]. В работе [20] показано, что железо участвует в превращении 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФтП), который сам по себе не токсичен, в катионы 1-метил-4-фенилпиридиния (МФП+), приводящего к гибели нейронов компактной части черной субстанции. Более того, in vitro было показано, что агрегация белков, вовлеченных в патогенез нейродегенеративных заболеваний (α-синуклеин, гиперфосфорилированный тау-протеин), вызвана повышением уровня железа [21]. таким образом, нейродегенерация, развивающаяся как результат токсического влияния железа, может привести к апоптозу [22] и ферроптозу [23] - программируемой окислительной некротической гибели клетки, с железо-зависимым перекисным окислением липидов. Болезнь Паркинсона. Исследованиями [24] было показано увеличение общей концентрации железа в черной субстанции при болезни Паркинсона (БП) в сравнении с группой контроля, а также его накопление по мере прогрессирования заболевания. В то же время, МРт и транскраниальная сонография не смогли подтвердить связь концентрации железа в черной субстанции и тяжести заболевания в связи с отсутствием наличия точной количес- твенной оценки [25]. окончательная причина избыточного накопления железа в черной субстанции при БП до кон- ца не выяснена. Предложено несколько объяснений: повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера [26], усиление провоспалительного статуса [27], увеличение экспрессии лактоферриновых рецепторов в нейронах и сосудах [28], увеличение экспрессии DMT1 в дофаминергических нейронах [29], изменение работы комплекса трансферрин-TrfR 2 типа [30], мутации генов, ответственных за транспорт железа [31]. Fe3+ in vitro может служить катализатором перехода структуры α-синуклеина из α в β, которая, в свою очередь, входит в состав телец Леви [32]. Показано, что в черной субстанции при болезни Паркинсона отмечается увеличение железа с одновременным снижением ферритина [33], причем в тельцах Леви железо представлено ре- докс-ионами [34]. Именно уровень ферритина контролирует количество редокс-ионов, а его снижение может быть объяснено стойким повышением активности IRP, выявленным при данном заболевании [35]. Уровень редокс-ионов железа коррелирует с выраженностью гибели нейронов [36]. Концентрация железа в черной субстанции при БП превосходит буферную способность нейромеланина и ферритина, что приводит к развитию нейротоксичности [36]. Высвобождаемый разрушенными нейронами (экс- транейрональный) нейромеланин приводит к формированию микроглиоза [37] и дальнейшей индукции гибели дофаминергических нейронов [38]. Кроме черной субстанции сообщается об увеличении содержания железа, выявленного с помощью МРт, в красных ядрах у пациентов с болезнью Паркинсона с дискинезией [39], в то же время в височной коре и бледном шаре отмечается снижение его концентрации [40]. Вторым фактором увеличения концентрации железа при БП может служить как повышение активности DMT1, так и снижение ферроксидазной активности церулоплазмина, что показано как на животной модели болез- ни Паркинсона [29], так и у пациентов [41]. Снижение ферроксидазной активности церулоплазмина с одновремен- ным повышением меди было отмечено в ликворе у пациентов с болезнью Паркинсона [42]. Более того, у некоторых пациентов можно выявить миссенс-мутацию гена, кодирующего церулоплазмин [43]. Увеличение уровня железа в головном мозге определялось как при 6-гидроксидофамин-, так и при МФтП-модели болезни Паркинсона [44], что объясняется повышенной экспрессией DMT1. Несмотря на вышеописанное увеличение содержания железа в структурах мозга при БП, повышенная концентрация сывороточного железа является фактором антириска развития болезни Паркинсона [45], и наоборот [46]. Повышение риска развития БП у людей с низким содержанием сывороточного железа, вероятно, объясняется необходимостью его адекватных поставок для нормального синтеза дофамина, поскольку железо является кофак- тором тирозингидроксилазы - ключевого фермента синтеза дофамина [33]. Характерное накопление железа в черной субстанции при болезни Паркинсона может быть зарегистри- ровано in vivo с помощью МРт [47]. Показано, что выраженность отложения железа, оцененное при помощи МРт, как правило, коррелирует с тяжестью заболевания и может использоваться для мониторинга его прогрессирования [48]. Кроме того, оценка отложения железа в среднем мозге и мозжечке может помочь при проведении дифференци- альной диагностики БП с мультисистемной атрофией и прогрессирующим надъядерным параличом [49]. Недавние исследования показали, что оценка нейромеланина при помощи МРт может быть полезна для ранней диагностики заболевания [50]. При физиологическом старении уровень нейромеланина линейно возрастает в черной субстан- ции и голубоватом пятне, в то время как при БП концентрация нейромеланина в этих структурах снижается. В настоящее время для визуализации железа в ткани головного мозга используются две нативные им- пульсные последовательности: т2* (т2-GRE) и SWI (Susceptibility weighted imaging), а также два постпроцессин- говых режима отображения: R2 (relaxometry) и QSM (Quantitative susceptibility mapping). T2* является обозначением т2 градиентного эха и значительно лучше определяет накопление железа и микрокровоизлияния, в отличие от обычных т1- и т2-взвешенных изображений [51]. При этом данный режим представляет из себя нативную последовательность и не требует проведения постпроцессинговой обработки. В основе методики SWI (Susceptibility weighted imaging) лежит возможность визуализировать ткани в зависимости от их магнитной восприимчивости путем объединения фазовых и амплитудных изображений под действием магнитного поля высокой напряженности [52]. таким образом, ткани, в которых содержатся вещества с парамагнитными свойствами, имеют заметно сниженный сигнал. При этом режим SWI является более предпочти- тельным и чувствительным к выявлению локаций с повышенным депонированием железа, чем режим т2*. R2 релаксометрия является мульти-эхо протоколом и требует достаточно серьезных затрат по времени и последующей обработке [53], также как и QSM (Quantitative susceptibility mapping) - метод, в котором для получения изображения требуется математическая обработка фазовых и магнитудных изображений в специализированном программном обеспечении. однако, несмотря на более высокую сложность в получении изображений, является сопоставимым с SWI по чувствительности к определению железа в головном мозге [54]. При этом в научной среде до сих пор не существует единого мнения относительно преимуществ одной методики перед другой [55]. таким образом, методом выбора для визуализации накопления железа в головном мозге является прото- кол SWI, сочетающий в себе простоту получения данных и высокую чувствительность к распознаванию локаций депонированного железа. одной из патологий, требующей применения SWI и демонстрирующей ее преимущества по сравнению с другими, особенно нативными, магнитно-резонансными последовательностями, является болезнь Паркинсона. С помощью SWI удается определить степень накопления железа в базальных ганглиях головного мозга и сопоставить ее со стадией заболевания. На рисунке 1 представлены изображения пациента с болезнью Паркинсона со 2 стадией по Хен/Яру. отчетливо визуализируется депонирование железа в зубчатых ядрах мозжечка, а также повышена контрастность в красных ядрах и черной субстанции с обеих сторон. В то же время отсутствуют признаки накопления металла в области скорлупы, головок хвостатых ядер и бледных шаров. Нейровизуализационная картина кардинально меняется с прогрессированием заболевания. На рисунке 2 представлены SWI изображения пациента с 4 стадией болезни Паркинсона по шкале Хен/Яра. отмечается увеличение контрастности в проекции зубчатых ядер мозжечка и в области среднего мозга, а также в области бледных шаров и прилегающей к ним области скорлупы с обеих сторон. Все эти признаки гово- рят о значительном увеличении степени депонирования железа в базальных ганглиях при прогрессировании БП. единственными структурами, продемонстрировавшими отсутствие накопления металла, являются головки хвос- татых ядер, степень контрастности которых осталась неизмененной по сравнению с ранними стадиями болезни Паркинсона. У пациентов с мультисистемной атрофией (рисунок 3) происходит сходное накопление железа в про- екции зубчатых ядер, отличающееся по уровню депонирования в области черной субстанции. отдельно стоит отметить, что не происходит значимого увеличения контрастности в области красных ядер среднего мозга в отли- чие от болезни Паркинсона. Кроме того, отличительной особенностью является значительное отложение железа в бледных шарах и по наружному краю скорлупы с обеих сторон. обращает на себя внимание также отсутствие повышения контрастности от головок хвостатых ядер, как и в случае с болезнью Паркинсона. транскраниальная сонография может быть полезным методом при ранней диагностике и дифферен- циальной диагностике болезни Паркинсона [56]. Гиперэхогенность черной субстанции возможно выявить у 90% больных БП [25]. Посмертное ультразвуковое исследование головного мозга здоровых людей показало наличие положительной корреляции площади гиперэхогенности черной субстанции с уровнем концентрации железа и фер- ритина и обратной корреляции с уровнем нейромеланина [57]. Болезнь Альцгеймера. Нарушение гомеостаза редокс-активных металлов, в первую очередь, железа и меди, вероятно, является составляющей частью патогенеза болезни Альцгеймера (БА). В настоящее время пока- зано, что в амилоидных бляшках и нейрофибриллярных клубочках присутствуют высокие концентрации цинка, меди и железа. Данное перераспределение (фокальное накопление) металлов может приводить к обкрадыванию ус- ловно здоровой ткани мозга [58]. Показано также, что нарушение гомеостаза данных металлов вовлечено в процесс синтеза β-амилоида, гиперфосфорилированного тау-белка и окислительного стресса нейронов [59]. Накопление тау-белка в нейрофибриллярных клубочках приводит к индукции гем-оксигеназы (HO-1), способной катализиро- вать разрушение гема, приводя к дополнительному высвобождению железа [60], которое, в свою очередь, может запустить реакцию Фентона. Большая часть предшественника β-амилоида в норме расщепляется неамилоидогенным путем с по- мощью α-секретазы и далее γ-секретазы с образованием нетоксичного пептида p3. При амилоидогенном пути предшественник β-амилоида сначала расщепляется β-секретазой и далее у-секретазой с образованием β-амилоида [61]. Стимуляция α-секретазы, следовательно, приводит к снижению образования β-амилоида. За активацию α- секретазы и перевод пути расщепления предшественника β-амилоида в сторону пептида p3 отвечает фурин [62]. Повышение количества железа приводит к снижению активности фурина, активации β-секретазы и переводу на амилоидогенный путь расщепления предшественника β-амилоида, в то время как снижение уровня железа запус- кает неамилоидный путь [61]. В 2002 году было показано наличие функционального железо-регуляторного элемента (IRE-Type II) в 5’-нетранслируемой области мРНК, кодирующей предшественник β-амилоида [63]. Данная область находится не- посредственно перед областью интерлейкина-1. На основе данного открытия была разработана гипотеза, согласно которой увеличение уровня интерлейкина-1 приводит к усилению IRP-связывания с 5’-нетранслируемой областью и снижению синтеза предшественника β-амилоида. Существуют данные об индукции внутриклеточного накопления железа в ответ на дефицит тау-протеи- на и развитию на этом фоне дегенерации дофаминергических нейронов и развитии паркинсонизма с деменцией у мышей [64]. Недостаток тау-протеина приводит к снижению выведения железа ферропортином, задерживая пред- шественник β-амилоида в эндоплазматическом ретикулуме. Несмотря на то, что экстрапирамидные заболевания являются основной мишенью применения методики SWI, эта импульсная последовательность позволила выявить некоторые особенности патологического процесса при ряде других заболеваний, например, болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе. В недавнем исследовании, включающем 44 пациента с болезнью Альцгеймера, Sparacia G. et al. (2017) выявили наличие множественных внутримозговых микрогеморрагий по данным SWI (рисунок 4) [65]. Кроме того, показано, что использование МРт с постпроцессинговым режимом отображения QSM, в сочетании с ПЭт с маркером амилоида (Питтсбургский состава B, PiB), может использоваться для стратификации пациентов, входящих в группу риска развития болезни Альцгеймера [66]. Помимо этого, сочетанное использова- ние МРт-QSM и ПЭт c PiB позволяет оценивать прогрессирование данного заболевания. Рис. 1. Визуализация накопления железа в зубчатых ядрах (А); черной субстанции и красных ядрах (Б); скорлупе, бледных шарах и головках хвостатых ядер (В) у пациента со 2 стадией болезни Паркинсона Рис. 2. Визуализация накопления железа в зубчатых ядрах (А); черной субстанции и красных ядрах (Б); скорлупе, бледных шарах и головках хвостатых ядер (В) у пациента с 4 стадией болезни Паркинсона Рис. 3. Визуализация накопления железа в зубчатых ядрах (А); черной субстанции и красных ядрах (Б); скорлупе, блед- ных шарах и головках хвостатых ядер (В) у пациента со стриатонигральной формой мультисистемной атрофии Рис. 4. Множественные внутримозговые микрокровоизлияния при болезни Альцгеймера по данным SWI (Sparacia G. et al. (2017)) Рис. 5. Визуализация накопления железа в зубчатых ядрах (А); черной субстанции и красных ядрах (Б); скорлупе, бледных шарах и головках хвостатых ядер (В) у пациента с рассеянным склерозом Рассеянный склероз. Повышение концентрации железа при рассеянном склерозе (РС) отмечается пре- имущественно в сером веществе глубинных отделов головного мозга, чаще всего с симметричным распределением. В белом веществе также встречается отложение железа в периваскулярных пространствах, в местах воспаления, однако в меньшем количестве. По мере прогрессирования заболевания количество отложений увеличивается [67]. Причина отложения железа при РС окончательно не выяснена. Вероятной причиной является воспале- ние, которое приводит к усилению проницаемости гематоэнцефалического барьера и поступлению макрофагов, богатых железом. отмечается также аберрантная экспрессия глутаматных рецепторов, натриевых и кальциевых каналов, и каналов кальциевого типа с напряжением, приводящим к накоплению аксонального кальция [68]. При рассеянном склерозе развивается активация микроглии и последующее высвобождение провоспали- тельных цитокинов и активных форм кислорода, вызывающих окислительный стресс [69]. такая воспалительная среда может вызвать чрезмерное разрушение олигодендроцитов и высвобождение дополнительнх редокс-ионов же- леза с дальнейшим усилением окислительного стресса. Микроглия и макрофаги захватывают выделенные ионы Fe2+ (в дальнейшем окисляется до Fe3+ тяжелыми цепями ферритина и аккумулируются легкими цепями), откладываясь на периферии старых очагов, и повышают концентрацию ферритина, что можно увидеть по краю старых очагов с помощью МРт [70]. В астроглии спинного мозга при РС происходит сверхэкспрессия гем-оксигеназы, что приво- дит к увеличению отложения митохондриального железа в бляшках. Исследования in vitro астроглиальных культур крыс показали, что провоспалительные цитокины (интерлейкин 1β и фактор некроза опухоли-альфа) увеличивают экспрессию HO-1 после шести дней инкубации. Повышенная экспрессия HO-1 способствовала секвестрации нетран- сферринового железа в митохондриях астроглии, что было подтверждено включением изотопа 55Fe [71]. Нейровизуализационная картина при рассеянном склерозе представлена на рисунке. Прослеживается накопление железа в проекции не только зубчатых ядер мозжечка, но и в области чер- ной субстанции и красных ядер. отчетливого депонирования железа в проекции скорлупы не выявляется, однако обращает на себя внимание отчетливое равномерное повышение контрастности в проекции бледных шаров с фор- мированием четкой границы между ними и внутренним краем скорлупы. Головки хвостатых ядер, как и в осталь- ных случаях, характеризуются отсутствием накопления железа. Возможности коррекции нарушения обмена железа на примере болезни Паркинсона. С увеличени- ем количества исследований, подтверждающих участие железа в патогенезе болезни Паркинсона, закономерно все чаще возникал вопрос возможности его хелатирования. Большинство исследований по оценке эффективности того или иного хелатного соединения проведены на животных моделях [72]. основными требованиями, предъяв- ляемыми к возможному хелату, являются: доступ к определенным участкам головного мозга с избыточной кон- центрацией железа; дифференциальная специфичность с целью исключения влияния на «здоровые» структуры головного мозга [73]. С этой целью рассмотрены, но не допущены к клиническим исследованиям такие хелаты как дефероксамин, клиохинол, VK-28, M-30, а также растительные полифенолы (флавоноиды). Среди всех хелатных соединений отдельного внимания заслуживает деферипрон, который способен про- никать через гематоэнцефалический барьер и хелатировать свободные ионы железа в тканях мозга [73]. основным показанием к применению деферипрона является перегрузка железом при переливании крови при β-талассемии. его применение при данном заболевании приводит к снижению гемосидероза в сердце за счет выведения тканево- го железа и передачи его внеклеточному трансферрину. Ранее было проведено исследование по оценке эффективности терапии болезни Паркинсона с помощью деферипрона в относительно низкой дозе - 30 мг/кг/сутки перорально [74]. У пациентов с ранними стадиями было проведено пилотное исследование с отложенным стартом по оценке влияния деферипрона на течение заболевания. В течение 6 месяцев пациенты получали деферипрон или плацебо, в последующие 12 месяцев деферипрон полу- чали обе группы. Результаты исследования показали снижение «сидероза» компактной части черной субстанции в группе, получавшей деферипрон с начала исследования. По сравнению с группой плацебо уровень сидероза оставался стабильным до завершения исследования (18-й месяц). Через 6 месяцев было отмечено улучшение кли- нической картины по данным унифицированной шкалы обследования БП (УШоБП) в группе раннего старта по сравнению с группой с отложенным стартом (21,6±8 и 24±6 баллов, соответственно). Более того, через 12 месяцев исследования у пациентов с ранним началом терапии деферипроном сохранялся относительно низкий балл по шкале УШоБП по сравнению с группой с отложенным стартом (21,3±8 и 22,8±6 баллов, соответственно), что показывает наличие модифицирующего эффекта применения деферипрона. Данные результаты были подтверж- дены недавно проведенным рандомизированным двойным слепым плацебо контролируемым исследованием [75], в котором было показано снижение уровня железа в зубчатом и хвостатом ядре, а также снижение показателей УШоБП и улучшение качества жизни пациентов с БП на фоне применения деферипрона. В обоих исследованиях было показано, что применение деферипрона имеет хороший профиль безопасности, несмотря на необходимость еженедельного контроля клинического анализа крови в течение 6 месяцев для исключения нейтропении, встреча- ющейся у 1-3% получающих указанный препарат. Данные многообещающие результаты в настоящее время привели к старту второй фазы европейского многоцентрового плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования, целью которого является оценка возможности снижения прогрессирования болезни Паркинсона с помощью введения деферипро- на [http://www.fairpark2.eu/]. В исследование планируется включить 380 пациентов с вновь диагностированной БП, которые будут разделены на две группы: одна из них будет получать деферипрон в дозе 30 мг/кг/сутки, разделен- ные на 2 приема, другая - получать плацебо в течение 9 месяцев. С целью оценки возможного модифицирующего влияния деферипрона будет проводиться оценка моторных и немоторных симптомов БП с помощью УШоБП, а также их повседневной активности. Помимо клинической оценки будет проводиться МРт с R2, QSM, транскрани- альная сонография, а также однофотонная эмиссионная компьютерная томография с транспортером дофамина. таким образом, существуют весомые основания полагать, что нарушение обмена железа в головном моз- ге может лежать в основе развития и прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Совершенствование методов нативной оценки накопления железа в головном мозге является важным направлением в развитии ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний, а также их прогрессирования. В случае успешного завершения исследований, посвященных оценке терапевтической возможности деферипрона при БП, арсенал противопар- кинсонических лекарств пополнится принципиально новым препаратом, способным модифицировать течение заболевания.