Impact of infusion therapy programs on homeostasis indicators in patients suffering from shockogenic trauma from the point of view of statistical reliability

Full Text

Введение. Несмотря на значительное количество клинических исследований, проблема оптимальной схемы волемического возмещения у больных, страдающих травматическим шоком, до сих пор не имеет окончательного решения [1]. На сегодняшний день имеются немногочисленные данные о влиянии вариантов инфузионной терапии на параметры гомеостаза у больных, страдающих травматическим шоком [4]. Однако в настоящее время практически не существует исследований, направленных на определение динамики как внутренних связей показателей гомеостаза, так и связей между ними по временным точкам при проведении различных вариантов волемического возмещения у данной категории больных.

Цель исследования. Изучение структуры стохастических (случайных) связей между независимыми переменными (показателями гомеостаза), характеризующими состояние основных систем жизнеобеспечения у пациентов, страдающих шокогенной травмой, в зависимости от проводимых вариантов инфузионной терапии на догоспитальном и госпитальном этапах для достоверного определения наиболее благоприятной программы жидкостного обеспечения.

Материалы и методы. Использованы результаты проспективного клинического рандомизированного (методом конвертов) исследования, выполненного у

75 пациентов (средний возраст 28,1±1,9 года), страдающих тяжелым травматическим шоком, которые находились на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРиИТ) городской клинической больницы (ГКБ) № 1 им. А.Н. Кабанова. Все пациенты были распределены на три группы (по 25 человек в каждой) в зависимости от проводимой инфузионной терапии на догоспитальном и госпитальном этапах лечения. Инфузионная терапия в 1-й группе проводилась кристаллоидным раствором 0,9% натрия хлорида и коллоидным раствором 6% гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 200/0,5, во 2-й группе – кристаллоидным раствором 0,9% натрия хлорида и коллоидным раствором 4% модифицированного желатина (МЖ), в 3-й группе – кристаллоидным раствором стерофундина изотонического и коллоидным раствором 4% МЖ. Соотношение кристаллоидных и коллоидных растворов в программе инфузионной терапии у больных 1-й группы составило 1:1, у пациентов 2-й и 3-й групп – 1:3. Неравнозначность соотношений кристаллоиды/коллоиды у больных была связана с различной терапевтической широтой действия используемых коллоидных растворов, так как, максимальная суточная доза 6% ГЭК 200/0,5 составляет 33 мл/кг массы тела, а 4% МЖ – 150 мл/кг массы тела. Диагноз «травматический шок III степени тяжести» устанавливался на догоспитальном этапе до начала противошоковой терапии при наличии факта травмы в анамнезе болезни и на основании шокового индекса (ШИ) ≥2,9 (ШИ=частота сердечных сокращений (ЧСС)/систолическое артериальное давление (САД)). Причиной травматического (геморрагического) шока (по Международной классификации болезней 10 пересмотра) у больных была автодорожная травма, приводящая к закрытым и открытым переломам бедренной и/или малои большеберцовой костей в сочетании с переломами костей таза и закрытой травмой живота, осложненной повреждением внутренних органов. Помощь всем больным на догоспитальном этапе оказывали по следующему алгоритму:

• временная остановка наружного кровотечения;
• прерывание болевой импульсации с места повреждения c помощью мультимодальной анальгезии;
• ингаляция увлажненного кислорода, а при прогрессировании симптомов острой дыхательной (частота дыхания >40 или <10 в минуту) и/или церебральной (<8 баллов по шкале комы Глазго) недостаточности интубация трахеи и проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ);
• катетеризация центральной вены для проведения инфузионной (кристаллоидно-коллоидной) терапии;
• транспортная иммобилизация; – использование ά и β -адреномиметических препаратов для коррекции системной гемодинамики при отсутствии эффекта от волемической нагрузки;
• транспортировка больных в горизонтальном положении;
• телефонограмма в специализированный хирургический стационар от врача скорой медицинской помощи дежурному травматологу и анестезиологуреаниматологу о тяжести общего состояния больного (степень шока и ориентировочный объем кровопотери по данным ШИ);
• скорейшая транспортировка пострадавшего в специализированное лечебно-профилактическое учреждение.

Все пациенты на догоспитальном этапе получали инфузионную терапию (через катетер, установленный в подключичной вене), инотропную и сосудистую поддержку (дофамин – 5 мкг/кг мин) вследствие того, что системная гемодинамика не корригировалась с помощью жидкостной нагрузки, а также ИВЛ аппаратом «Chirolog Paravent PAT» фирмы «Chirana» (Словакия) после интубации трахеи. На госпитальном этапе всех больных сразу доставляли в операционную для проведения экстренного оперативного лечения, где продолжали противошоковую терапию, начатую на догоспитальном этапе, вместе с диагностическими (обзорная рентгенография органов грудной клетки, брюшной полости, костей черепа, таза и поврежденных конечностей, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, лапароскопия, био химические данные, параметры гемостаза, общий анализ крови и мочи, определение группы крови и резус-фактора) исследованиями. Для проведения оперативного лечения проводилась тотальная внутривенная (фентанил + кетамин + сибазон) анестезия с миорелаксантами в условиях ИВЛ воздушно-кислородной смесью. Оперативное лечение проводилось всем 75 больным, его объем зависел от локализации и тяжести травмы, после этого пациенты поступали в ОРиИТ, где получали инфузионно-трансфузионную, инотропно-сосудистую, антибактериальную, респираторную и симптоматическую терапию. В первые сутки заместительная терапия анемии и коагулопатии потребления у всех больных проводилась по общепринятым критериям с помощью трансфузии свежезамороженной одногруппной плазмы и эритроцитарной массы. В последующем трансфузионная терапия осуществлялась по результатам параметров коагуляционного гемостаза, уровня гемоглобина и гематокрита. Между исследуемыми группами больных не отмечалось статистически достоверных различий между показателями, на основании которых устанавливался шок и степень его тяжести (это свидетельствовало об их исходной равнозначности), по объему кровопотери на догоспитальном и госпитальном этапах, объему инфузионной терапии на догоспитальном и госпитальном этапах, а также времени от момента начала оказания противошоковых мероприятий до поступления больных в стационар, времени начала оперативного лечения, времени остановки кровотечения.

Критериями включения в исследование являлись:

1. возраст пациентов от 18 до 40 лет;
2. острое начало заболевания;
3. поступление в лечебно-профилактическое учреждение в течение первого часа от момента начала заболевания.

Критериями исключения из исследования были:

1. сопутствующая суби декомпенсированная хроническая патология почек, печени, сердца, легких;
2. онкопатология в анамнезе;
3. гормонотерапия и химиотерапия в анамнезе;
4. сахарный диабет 1 и 2 типа;
5. терминальное состояние;
6. участие в другом исследовании;
7. аллергические реакции на введение коллоидных растворов гемодинамического типа действия на основе 6% ГЭК 200/0,5 и 4% МЖ;
8. наличие алкогольного и наркотического опьянения.

На догоспитальном этапе САД и диастолическое артериальное давление (ДАД), ЧСС и температуру тела (Т, оС) определяли с помощью гемодинамического монитора «MEC 1200» фирмы «Mindray» (Китай), а на госпитальном этапе – гемодинамическим монитором «ICARD» фирмы «Chirana» (Словакия). Способом тетраполярной реографии с помощью комплекса «Диамант-Р» (Россия) определяли параметры центральной гемодинамики: ЧСС, ударный объем сердца (УОС), минутный объем крови (МОК), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), объем циркулирующей крови (ОЦК). В плазме венозной крови с использованием биохимического анализатора «Huma Laser 2000» фирмы «Human» (Германия) определяли содержание общего белка, лактата, билирубина, креатинина. Определяли рН артериальной и венозной крови с помощью газоанализатора «Medica Easy Blood Gas» фирмы «Medica» (Соединенные Штаты Америки). Кроме того, определяли показатель гематокрита (Ht), количество лейкоцитов и эритроцитов и содержание в них гемоглобина, количество тромбоцитов периферической крови автоматическим гематологическим анализатором «Hemolux 19» фирмы «Mindray» (Китай), а активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и фибриногенанализатором «Labio 200» фирмы «Mindray» (Китай). Оценивали почасовое мочеотделение. Дисфункцию эндотелия сосудов оценивали путем исследования уровня эндотелина-1 (Э-1) и фактора Виллебранда (фВ) в сыворотке венозной крови с помощью аппарата «Huma Laser 2000» фирмы «Human» (Германия). Измеряли центральное венозное давление (ЦВД).

Системный статистический анализ результатов исследований проведен с использованием программы «Statistica-8». Для проверки статистических гипотез о виде распределения применяли критерии Колмогорова – Смирнова, Шапиро – Уилка и Лиллиефорса. Признаки вариационных рядов не соответствовали закону нормального распределения, не было равенства дисперсий. Поэтому для последующего анализа использовали методы непараметрической статистики. Для представления количественных данных использовали показатель центральной тенденции в виде медианы (Ме) и интерквартильный размаха (LQ; UQ). Для парного сравнения изучаемых групп пациентов и в динамике использовался критерий Манна – Уитни (независимые выборки) и Вилкоксона (зависимые выборки), дисперсионный анализ (ANOVA) Краскела – Уоллеса и Фридмана. Корреляционный анализ проводился с использованием непараметрического критерия Спирмена. Для объективного сравнения корреляционных матриц и внутренних связей признаков применяли сочетанное использование канонического дискриминантного и кластерного анализа, а также многомерного шкалирования (ММШ) для каждой группы. Это позволило выявить в специальном пространстве (корреляционные матрицы расстояний) наиболее близко расположенные друг к другу признаки. Различия этого пространственного расположения признаков свидетельствуют об изменении их внутренних связей при проведении различных вариантов инфузионной терапии. Во всех случаях нулевая гипотеза отвергалась, а альтернативная принималась при уровне статистической значимости р<0,05. Мощность исследований была >0,8, что свидетельствовало о достоверности полученных результатов [3]. Исследование проводилось на основании разрешения биоэтического комитета ГКБ № 1 им. А.Н. Кабанова и соответствовало этическим стандартам, разработанным в соответствии с декларацией всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» [5] и приказом № 266 Минздрава РФ «Правила клинической практики в Российской Федерации» [2].

Результаты и их обсуждение. Канонический анализ подтвердил правильный подход к разделению больных на три группы в зависимости от проводимой инфузионной терапии (рис. 1). При поступлении в ОРиИТ пациенты исследуемых групп на фоне проводимых схем волемической поддержки имели значительный разброс в пространстве, что свидетельствовало о выраженных персонализированных нарушениях функций органов и систем пациентов в ответ на развитие тяжелого шока. Более того, разброс увеличивался через 12 часов после поступления пациентов в ОРиИТ, что связано с прогрессированием развития полиорганных нарушений за счет дисфункции системы кровобращения, почек и гемостаза [7].

 

Рис. 1. Распределение пациентов 1-й, 2-й и 3-й групп в каноническом пространстве при поступлении, через 12 ч и после 1-х суток

 

Проводимая противошоковая терапия способствовала тому, что распределение пациентов всех трех групп в каноническом пространстве после первых суток динамически уплотнялось. Это свидетельствует о снижении различий между пациентами каждой группы в процессе лечения. То есть пациенты становились более похожими друг на друга по общему состоянию вследствие того, что осуществляемая противошоковая терапия продуктивно корригировала показатели, характеризующие деятельность органов и систем пациентов. Это подтверждалось стабилизацией системной гемодинамики по причине прекращения инотропной и сосудистой поддержки у пациентов 2-й и 3-й групп через 49,2±2,1 и 48,4±1,2 ч соответственно, а у больных 1-й группы – через 75,1±1,1 ч. В эти же сроки у пациентов всех групп восстанавливалось почасовое мочеотделение и регистрировался регресс коагулопатии. Проведенные кластерный анализ и ММШ (рис. 2) позволили при поступлении выявить особенности связей между независимыми переменными.

 

Рис. 2. Кластерный анализ и ММШ независимых переменных пациентов сравниваемых групп при поступлении

 

Так, в кластеры больных 1-й группы входили рН венозной крови, фибриноген, ОЦК, рН артериальной крови, ОПСС, креатинин и ЧСС, АЧТВ, Т тела, Э-1, тромбоциты, общий белок, МОК, УОС и ФВ.

В кластеры больных 2-й группы включили креатинин, Нb, ОПСС, ЦВД, АЧТВ, ЧСС, общий белок, фибриноген, рН венозной крови и УОС, температуру тела, тромбоциты, Э-1, рН артериальной крови, ОЦК, МОК и ФВ. Кластеры больных 3-й группы содержали фибриноген, креатинин, УОС, температуру тела, рН артериальной крови, Э-1, рН венозной крови, общий белок, АЧТВ, ЦВД, Hb, ОЦК, ОПСС, тромбоциты, ЧСС и ФВ. Выявлено, что проводимая инфузионная терапия у больных, страдающих тяжелым травматическим шоком, должна осуществляться с учетом того, что применяемые инфузионные среды должны увеличивать ОЦК для продуктивной коррекции системной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции, нормализации температуры тела и восстановления почасового мочеотделения, в то же время не оказывая негативного влияния на гемостаз и метаболизм. 

Установлено, что при поступлении в ОРиИТ пациенты исследуемых групп на фоне проводимой инфузионной терапии статистически значимо (p<0,05) отличались только по четырем показателям – Э-1, ЧСС, ЦВД и АЧТВ. Именно эти показатели отражали деятельность системы кровобращения, плазменного гемостаза и эндотелия сосудов, которые при травматическом шоке поражаются первыми и значимо [6, 7]. Через 12 ч (рис. 3) в группах выявлялись совершенно другие, чем при поступлении, кластеры внутренних связей.

 

Рис. 3. Кластерный анализ и ММШ независимых переменных пациентов сравниваемых групп через 12 часов

Так, в 1-й группе определялись кластеры:

1. ОПСС, ОЦК, АЧТВ, диурез, температура тела и Э-1;
2. ЧСС, Hb, ЦВД и ФВ;

во 2-й группе:

1. ОЦК, температура тела и УОС;
2. АЧТВ, диурез, ЦВД и ЧСС;

в 3-й группе:

1. ЧСС, диурез, Э-1, Hb, ЦВД и ФВ;
2. температура тела, МОК, ОЦК и УОС.

Это свидетельствует о том, что варианты инфузионной терапии, используемые у пациентов 1-й и 2-й групп, оказывают влияние на плазменный гемостаз в отличие от проводимой жидкостной нагрузки у больных 3-й группы. Анализ внутренних связей позволил предположить наличие зависимости функции эндотелия сосудов, температуры тела и мочеотделения от показателей, отражающих работу сердца. В эти же сроки было выявлено, что пациенты всех групп на фоне проводимой инфузионной терапии статистически значимо (p<0,05) отличались по следующим показателям: Э-1, ЧСС, ЦВД, АЧТВ, УОС, температура тела, ФВ и ОПСС (p<0,05). Это дало возможность рассматривать программу инфузионной терапии, используемую у больных 3-й группы как наиболее безопасную. Совершенно иная ситуация в отношении внутренних связей регистрировалась в группах через 2 суток (рис. 4).

 

Рис. 4. Кластерный анализ и ММШ независимых переменных пациентов сравниваемых групп через 2 суток

 

Так, в 1-й группе были выявлены кластеры:

1. ОЦК и рН артериальной крови;
2. Hb, ЦВД и Э-1;
3. УОС, креатинин и АЧТВ;
4. температура тела и рН венозной крови;
5. тромбоциты, ЧСС, фибриноген, ОПСС и общий белок.

Во 2-й группе определялись следующие кластеры:

1. Э-1 и температура тела;
2. ОЦК, УОС, ЦВД, креатинин, АЧТВ, диурез, Hb, тромбоциты и рН артериальной и венозной крови;
3. ЧСС и МОК.

Кластеры 3-й группы:

1. УОС, МОК, ОЦК, Hb, общий белок, ЦВД, диурез, ЧСС, тромбоциты, АЧТВ, ФВ, фибриноген и рН артериальной крови;
2. креатинин, ОПСС и рН венозной крови.

Это позволило предположить, что проводимая жидкостная нагрузка у пациентов 1-й и 2-й групп в отличие от больных 3-й группы в большей степени оказывает воздействие на гемостаз и метаболизм. Действительно, использование в программе инфузионной терапии растворов ГЭК у пациентов с исходно компрометированным гемостазом вследствие острой кровопотери вызывает прогресс гемостазиологических нарушений [9]. Применение несбалансированных кристаллоидных растворов у больных также оказывает негативное влияние на гемостаз [8].

При этом проводимая инфузионная терапия у пациентов 2-й группы не отличалась по эффективности действия на системную гемодинамику от варианта жидкостной нагрузки больных 3-й группы, но более агрессивно воздействовала на гемостаз. Это подтверждалось статистической разницей по длительности АЧТВ между 2-й и 3-й группами (p<0,05). В свою очередь вариант волемического возмещения у больных 1-й группы еще более негативно влиял на гемостаз по сравнению с программами жидкостного обеспечения пациентов 2-й и 3-й групп, о чем свидетельствовало выявленное достоверное (p<0,05) отличие между группами по длительности АЧТВ.

Выводы

1. При поступлении в ОРиИТ у пациентов, страдающих тяжелым травматическим шоком, на фоне проведения алгоритмированных противошоковых мероприятий на догоспитальном и госпитальном этапах отмечаются значимые индивидуальные интервалы параметров гомеостаза, что свидетельствует о персонализированных нарушениях функций органов и систем пациентов.
2. Программа инфузионной терапии у пациентов, страдающих тяжелым травматическим шоком, должна проводиться с учетом динамики индивидуальных нарушений параметров гомеостаза.
3. Использование стерофундина изотонического и 4% модифицированного желатина является наиболее действенной и безопасной схемой волемического возмещения у пациентов, страдающих тяжелым травматическим шоком.

About the authors

S. S. Stepanov

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: agirsh@mail.ru
Russian Federation, Omsk

A. O. Girsh

Omsk State Medical University

Email: agirsh@mail.ru
Russian Federation, Omsk

M. M. Stukanov

Ambulance station

Email: agirsh@mail.ru
Russian Federation, Omsk

G. V. Leonov

Ambulance station

Email: agirsh@mail.ru
Russian Federation, Omsk

A. I. Malyuk

City Clinical Hospital № 1 named. A.N. Kabanova

Email: agirsh@mail.ru
Russian Federation, Omsk

R. V. Eselevich

Omsk State Medical University

Email: agirsh@mail.ru
Russian Federation, Omsk

K. K Kozlov

Omsk State Medical University

Email: agirsh@mail.ru
Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files