Comparative pharmacoeconomic analysis of metastatic colorectal cancer treatment

Full Text

Рак — причина каждого шестого смертельного исхода в мире. Так, в 2018 г. от онкологических заболеваний умерли 9,6 млн человек. Согласно сведениям Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer — IARC), 2020 г. связан с новым всплеском онкологической заболеваемости (почти 19 млн новых случаев) и смертности (10 млн смертей от злокачественных новообразований). К 2040 г. эти показатели составят 29,5 млн и 16,3 млн соответственно. В июне 2021 г. специалистами IARC опубликован прогноз о совокупном удвоении заболеваемости всеми видами злокачественных опухолей к 2070 г., в сравнении с 2020 г., если национальные стратегии борьбы с основными факторами риска их возникновения не будут введены [1].

В официальных статистических источниках сообщается, что в 2019 г. в России впервые выявлено 552 тыс. онкобольных (более 640 тыс. новых случаев новых опухолей). Летальность среди онкологических пациентов, состоящих на учете в 2019 г. составила 5,8%, что явилось второй причиной в общей структуре смертности после сердечно-сосудистых заболеваний. При этом одногодичная летальность соответствует 21,7% от числа заболевших, выявленных в предыдущем году. Это обусловлено высоким удельным весом злокачественных новообразований, диагностированных в III и IV стадиях — 17,6 и 19,8 % соответственно [2]. В основе представленных данных находится многофакторный процесс, на который оказывают влияние как увеличение численности и старение населения, так и негативное влияние современной цивилизации [3, 4]. Неблагоприятные эпидемиологические показатели коррелируют с демографической ситуацией в стране в целом, негативно сказываясь на социально-экономическом благополучии общества [2].

Материальный ущерб от опухолевой патологии значителен. Еще в 2010 г. потери от рака в мировом сообществе оценивались в 1,16 трлн $ (долларов Соединенных Штатов Америки — CША) и продолжают увеличиваться [5]. Финансовое бремя онкологической патологии складывается из расходов на медицинские услуги (прямые затраты) и компенсации социально-значимого ущерба (косвенные затраты). Задача медицинской службы — обеспечить организацию процессов, связанных с прямыми затратами. Такими мероприятиями являются профилактика, скрининг, диагностика, лечение, медицинская реабилитация и паллиативная помощь. Рост заболеваемости злокачественными новообразованиями, а также случаев резистентности опухолей к стандартным химиотерапевтическим схемам диктуют необходимость находить оптимальные комбинации препаратов и методик, что невозможно без разносторонней оценки проблемы экономических затрат на оказание медицинской помощи больным опухолевой патологией, новых подходов к разработке клинических рекомендаций [6]. Незаменимую роль в решении этой задачи играют методы фармакоэкономического анализа, и, в первую очередь, методики «затраты — эффективность». Этот подход позволяет сравнить существующие и новые методики терапии с точки зрения клинической и экономической эффективности [3]. Показатель «затраты — эффективность» (Cost Effectiveness Ratio — CER) рассчитывается как отношение разности затрат между стоимостью рассматриваемого препарата и препарата сравнения к разности единиц эффективности рассматриваемого препарата и препарата сравнения, где единица эффективности — это год сохраненной жизни (или год сохраненной жизни без прогрессирования) [7, 8].

Заметим, что при проведении клинико-экономических исследований, расчет показателя «затраты — эффективность» нередко выполняется с учетом затрат на дополнительно сохраненный год качественной жизни (quality-adjusted life year — QALY). На такой поправке, например, настаивает Институт здоровья и совершенствования медицинской помощи (National Institute for Health and Care Excellence — NICE) Великобритании. Однако введение аналогичного правила в РФ представляется преждевременным по причине ограниченных сведений о качестве жизни пациентов в различных состояниях здоровья. В целом, далеко не все организации, занимающиеся оценкой технологий в здравоохранении, практикуют использование исключительно QALY как критерия эффективности, но признают и другие методы клинико-экономических исследований. Например, Шотландское агентство по лекарствам широко использует в работе метод «минимизации затрат».

Достижения в области системной терапии метастатического колоректального рака (МКРР), занимающего 3-е место в мире по распространенности и количеству смертей, существенно увеличили экономическую нагрузку на систему здравоохранения [9, 10]. Несмотря на то, что количество вновь выявленных случаев этого заболевания неуклонно сокращается с начала 1990-х гг., приблизительно у 21% пациентов колоректальный рак диагностируется на стадии распространенного метастазирования, отмечается рост заболеваемости у людей моложе 50 лет [11, 12]. Однако в последнее десятилетие наблюдается значительное увеличение выживаемости пациентов, страдающих МКРР, что обусловлено не только эффективными химиотерапевтическими схемами лечения, но и появлением таргетных препаратов и иммунотерапевтических агентов, нарастающей ролью индивидуализации противоопухолевой терапии [13, 14]. При этом большинство появляющихся препаратов стоят более 1 млн $ в год, некоторые схемы лечения превышают 1 млн $ в год, а единые мировые стандарты системной терапии МКРР до настоящего времени не разработаны. Этим обусловлена актуальность проведения фармакоэкономического обзора, сопоставляющего экономические и клинические параметры различных вариантов фармакотерапии данного заболевания [15, 16].

Основа лечения МКРР — это системная химиотерапия и таргетная терапия. Химиотерапию составляет фторпиримидиновый каркас (5-фторурацил или капецитабин) в сочетании с иринотеканом или оксалиплатином. Благодаря этим комбинациям цитостатиков выживаемость пациентов увеличилась с 1 до 21 месяца. Следующие достижения в терапии МКРР произошли после введения моноклональных антител в качестве дополнительных лечебных опций. Моноклональные антитела представлены двумя основными классами: ингибиторами ангиогенеза опухоли (бевацизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб) и ингибиторами клеточной сигнализации через блок рецептора эпидермального фактора роста опухоли (цетуксимаб и панитумумаб) [12]. Отдельную позицию занимает регорафениб — таргетный агент, ингибирующий многочисленные протеинкиназы, онкогенез и ангиогенез опухоли [14]. Наиболее современное направление терапии МКРР — противоопухолевая иммунотерапия, нашедшая свое применение в подгруппе пациентов с высокой нестабильностью микроокружения опухоли (микросателлитной нестабильностью) [10]. Это направление представлено тремя включенными в Клинические рекомендации¹, одобренные Научно-практическим советом Минздрава Российской Федерации, лекарственными препаратами: пембролизумабом, ниволумабом и ипилимумабом [17].Таким образом, новые целевые методы лечения являются прорывом в терапии МКРР, но их применение значительно увеличивает затраты на лечение.

Сравнительным анализом клинической эффективности и экономической составляющей лечения МКРР активно занимаются как отечественные, так и зарубежные ученые. Ведущие специалисты Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина (НМИЦ) А.А. Трякин, П.А. Балунов[12] сопоставили эти аспекты при самостоятельном применении высокоэффективных схем химиотерапии (ХТ) МКРР и в сочетании с таргетными препаратами. Проводилось сравнение эффективности режимов FOLFOX и FOLFOX + + панитумумаб, FOLFIRI и FOLFIRI + цетуксимаб, FOLFOX и FOLFOX + бевацизумаб в 1-й линии терапии, FOLFIRI и FOLFIR + афлиберцепт во 2-й линии терапии. Показано, что добавление к ХТ схеме лечения панитумумаба увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования (МВБП) на 3,6 мес, стоимость лечения — на 2 млн 23 тыс. рублей, цетуксимаба — на 3,1 мес и 1 млн 979 тыс. рублей, бевацизумаба — на 1,7 мес и 243 тыс.рублей, афлиберцепта — на 2,2 мес и 935 тыс. рублей соответственно. Таким образом, средств, потраченных на лечение 100% больных высокоэффективными ХТ схемами, хватило бы на лечение лишь 5–36% пациентов при использовании таргетных препаратов. Авторами сделан вывод о том, что классические схемы ХТ являются более выгодными с точки зрения показателя «затраты — эффективность». Их применение обеспечивает качественной фармакотерапевтической помощью большее количество пациентов, страдающих КРР, чем при использовании дорогостоящих таргетных препаратов, которые целесообразно назначать на втором и последующем этапах финансирования.

М.Ю. Федянин и др. [13] (НМИЦ) показатель «затраты — эффективность» при добавлении ряда таргетных агентов к ХТ схемам лечения МКРР. По их данным сочетание ХТ с бевацизумабом увеличивает QALY лишь на 0,1 (0,14 года жизни), что составляет 59 361 $. Инкрементальный показатель«затраты — эффективность» (Incremental cost / effectiveness ratio — ICER) соответствует 571 240 $/QALY. Присутствие бевацизумаба во 2-й линии терапии добавляет еще 0,11 QALY за 39 209 $, а показатель ICER достигает 364 083 $/QALY. Таким образом, бевацизумаб обеспечивает минимальное инкрементальное улучшение выживаемости как в 1-й, так и во 2-й линиях терапии больных метастатическим раком толстой кишки. Афлиберцепт при добавлении к схеме FOLFIRI увеличивает медиану продолжительности жизни на 1,44 мес, ICER оценивается в 62 894 £/QALY — 92 089 £/QALY (фунтов стерлингов Великобритании). Группой экспертов сделано заключение об отсутствии экономической эффективности данной терапевтической опции. Исследователями также представлена оценка применения анти-EGFR- (от англ. еpidermal growth factor receptor) моноклональных антител: цетуксимаба и панитумумаба. Известно, что данные препараты работают при отсутствии мутационного опухолевого статуса гена KRAS. Однако даже предварительный отбор пациентов по данному признаку не приводит к улучшению показателя «затраты — эффективность» при сравнении терапии моноклональными антителами с наилучшим поддерживающим лечением. Значение ICER составляет 180 000 $/QALY и 41 812 $/QALY для цетуксимаба и панитумумаба соответственно. Фармакоэкономическая оценка еще одного таргетного препарата — регорафениба — продемонстрировала увеличение медианы общей выживаемости на 1,4 мес по сравнению с наилучшим поддерживающим лечением, что обеспечивало дополнительные 0,04 QALYs (0,13 года жизни). Показатель ICER составил 900 000 $/QALY. Представив эти данные, авторы тем не менее демонстрируют положительное отношение к широкому использованию таргетных агентов в терапии МКРР. Акцентируется необходимость стандартного отбора пациентов для проведения таргетной терапии как в одной стране, так и между странами, что обеспечит корректное транслирование результатов исследований. Указывается на перспективность появления биоаналогов и снижения цен на таргетные лекарственные препараты.

Исследование, проведенное российским специалистом Н.А. Авксентьевым [14] (Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов Российской Федерации, Москва) с соавторами демонстрирует сравнительную стоимость месяца жизни при использовании регорафениба, цетуксимаба и панитумумаба. Авторы получали значение показателя «затраты — эффективность» как отношение стоимости курса терапии (руб.) к общей выживаемости (мес). По результатам оценки стоимость одного месяца жизни при использовании регорафениба минимальна по сравнению с другими таргетными препаратами, показанными для 2-й и последующих линий терапии МКРР, что является наиболее экономичной альтернативой в сходной клинической ситуации.

N. Huxley [18] et al. (Великобритания) провели подробный фармакоэкономический анализ целесообразности включения цетуксимаба, панитумумаба и бевацизумаба в режимы FOLFOX и FOLFIRI. Рассмотренные ими рандомизированные контролируемые испытания демонстрируют противоречивые результаты. В целом эксперты пришли к заключению, что добавление анти-EGFR-антител и бевацизумаба к схемам ХТ МКРР обеспечивает преимущество выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Однако с учетом низких значений QALY приводит к увеличению ICER более чем на 50 000 £ за 1 QALY. Принимая во внимание готовность государственной системы здравоохранения Великобритании платить 30 000 £ за QALY, команда экспертов делает вывод о низком соотношении цены и качества рассмотренных препаратов и экономической нецелесообразности их традиционного применения в лечении МКРР.

A.Q. Ungari [19] et al. (Бразилия) провели сравнительный анализ экономической эффективности ХТ схемы ХЕLOХ в лечении МКРР в самостоятельном режиме и при добавлении к ней бевацизумаба. Валовой внутренний продукт (ВВП) на душу населения в Бразилии на момент исследования составлял 27 229 ВRL (бразильских реала). У государственной системы здравоохранения Бразилии, как в большинстве стран мира максимальный порог готовности платить составляет три ВВП на душу населения, то есть 816 87 ВRL. Исследователями показано, что стоимость режима ХЕLOХ + + бевацизумаб составляет 254 777,16 ВRL на год жизни. Поэтому с точки зрения экономической эффективности включать бевацизумаб в программу лечения пациентов, страдающих МКРР, не выгодно.

Японскими исследователями T. Shida et al. [20] показано, что добавление бевацизумаба к схеме FOLFOX увеличивает общую выживаемость на 7 мес, а затраты на лечение в каждый прибавленный месяц жизни на 637 592 ¥ (японских иен), цетуксимаба — на 9 мес и 107 5162 ¥, панитумумаба — на 6 мес и 587 455¥соответственно. FOLFOX + + панитумумаб был признан наиболее экономически эффективным режимом среди молекулярно-целевых.

Ученые США S.K. Sherman et al. [11] провели фармакоэкономический анализ включения бевацизумаба в схему монохимиотерапии препаратом фторпиримидинового ряда капецитабин. Режим продемонстрировал преимущество в 1,7 мес жизни с поправкой на качество. Учитывая, что готовность платить за добавленный год жизни исследователи приравнивали к среднему годовому доходу семьи США (59 039 $), рассчитанный ICER в размере 725 601 $ признан экономически неэффективным для данного варианта терапии МКРР.

D.A. Goldstein et al. [21] (США) опубликовали исследование клинико-экономической эффективности 1-й линии терапии МКРР при добавлении бевацизумаба к стандартной схеме FOLFOX. Цель исследователей состояла в проведении соответствующего фармакоэкономического анализа в США, Великобритании, Канаде, Австралии и Израиле. Было продемонстрировано, что режим FOLFOX + бевацизумаб обеспечивает дополнительные 0,10 года жизни с поправкой на качество (QALYs). При этом самый высокий ICER был в США (571 000 $/QALY), а самый низкий — в Австралии (277 000 $/QALY). В Канаде, Великобритании и Израиле ICERs колебались от 351 000 до 358 000 $ за QALY.Таким образом, была продемонстрирована нулевая вероятность того, что бевацизумаб в составе FOLFOX будет экономически эффективным в любой стране при пороге готовности платить 150 000 $ за QALY.

J. Zadlo et al. [10] (США) в своем исследовании также взяли за ориентир готовности платить у национальной системы здравоохранения $150 000 за QALY, отмечая, что к моменту исследования эта цифра возросла до приемлемого уровня (ранее было 50 000 $). Соответственно, режимы ХТ + бевацизумаби ХТ + цетуксимаб представлены экспертами как клинически и экономически приемлемые. Так, при добавлении к ХТ бевацизумаб обеспечивает увеличение медианы общей выживаемости на 4,3 мес, а затрат на лечение на 75 303$. FOLFIRI + + цетуксимаб против FOLFIRI + бевацизумаб продемонстрировали 5,7 мес LYG (прибавленные годы жизни) и ICER в размере 122 610 $ за QALY. Также ученые провели сравнительный анализ клинико-экономической эффективности цетуксимаба и панитумумаба, применяемых в монорежиме. Результаты продемострировали экономию при использовании панитумумаба в размере 9 468 $ на каждого пациента при сходных показателях клинической эффективности. В целом сделан вывод о том, что последовательное назначение целевой терапии МКРР оправдано с точки зрения экономической эффективности. Авторы подразумевают, что стоимость данного вмешательства должна соотноситься с пользой для пациента, и выступают за оптимизацию индивидуальной терапии.

F. Calcagno et al. [22] (Франция) опубликовали ретроспективное исследование, информирующее об эффективности и стоимости регорафениба у пациентов, страдающих МКРР, в клинической практике. Показано, что медиана общей выживаемости пациентов составила 6 мес, а медиана затрат 7 917 € (евро) за весь период лечения, продолжавшийся в среднем 2,5 мес. Цена самого препарата составляла большую часть сметы расходов на лечение (93%). В экономической оценке авторы ссылаются на исследование, проведенное в США, согласно которому регорафениб обеспечивает дополнительные 0,04 QALY (или 0,13 года жизни) при стоимости 40 000 $. Значение ICER превышает 550 000 $ за QALY.Авторы пришли к выводу, что регорафениб обеспечивает минимальную добавочную выгоду при высоких добавочных затратах на QALY. Но учитывая, что регорафениб является амбулаторным препаратом, снижение его цены может повысить экономическую эффективность данного варианта таргетной терапии.

Согласно опубликованным рандомизированным исследованиям, иммунотерапия злокачественных новообразований, в том числе МКРР, перспективное направление для группы пациентов с микросателлитной нестабильностью опухоли. Так, по представленным в 2017 г. M.J. Overman et al. [23] (США), а позднее, в 2019 г., J. Tintelnot et al. [24] (Германия) данным, медиана выживаемости без прогрессирования (МВБП) составила для монотерапии МКРР пембролизумабом 2,3 мес, для монотерапии ниволумабом — 14,3 мес. К настоящему времени МВБП для режима ипилимумаб-ниволумаб не достигнута. По сведениям, представленным в научных изданиях, одногодичная выживаемость без прогрессирования при использовании данного дуплета в терапии больных МКРР составила 71%. Соответственно, проводить корректные фармакоэкономические расчеты представляется преждевременным. Исследователи заключили, что комбинация ипилимумаб-ниволумаб обеспечивает наиболее длительный контроль заболевания у предварительно пролеченных пациентов, страдающих МКРР.

До настоящего времени, оценивая сравнительную фармакоэкономическую эффективность альтернативных вариантов лекарственной терапии МКРР, значительная часть экспертов придерживаются мнения, что новые таргетные молекулы при незначительной разнице в клинической эффективности по сравнению с ХТ препаратами требуют колоссальных объемов финансовых средств. Их рекомендации нацеливают на преимущественное использование ХТ схем в 1-й и 2-й линиях терапии, обосновывая это возможностью обеспечить качественной фармакотерапевтической помощью большее количество пациентов. Более прогрессивно настроенные коллеги полагают, что именно целевые методы лечения максимизируют результаты лечения МКРР, а значительная часть пациентов после интенсивной предварительной терапии сохраняет хороший функциональный статус и имеет право на все активные методы воздействия на опухолевый процесс. Неоспоримой является необходимость дальнейшей индивидуализации терапии больных, страдающих МКРР, и снижения цен на современные противоопухолевые препараты.

Эволюция в клиническом мышлении специалистов имеет устойчивую тенденцию к восприятию инновационных молекулярно-целевых методик лечения МКРР в качестве необходимых в клинической практике фармакотерапевтических вмешательств. Уступая классическим высокоэффективным схемам ХТ с экономической точки зрения, таргетные и иммунные стратегии противоопухолевой терапии в целом не могут считаться экстремально высокозатратными и малоприемлемыми в обычном применении. Благодаря появлению нескольких поколений целевых лекарственных препаратов удалось достичь значимого увеличения числа пациентов, страдающих МКРР, которые живут более 3 лет. Поэтому особую важность имеет назначение таким больным всей возможной последовательности линий противоопухолевого лечения в соответствии с принципами персонализации и прецизионности специальной фармакотерапии. Это позволит внести значимый вклад в результаты борьбы со злокачественными новообразованиями в России и мировом сообществе.

 

¹ Клинические рекомендации. Злокачественные новообразования ободочной кишки и ректосигмоидного отдела 2020. Ассоциация онкологов России. Российское общество клинической онкологии. URL: https://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines-2020/zno_obodochnoj_kishki.pdf (обновлены 19.01.2021).

About the authors

Yulia Yu. Petukhova

Pacific State Medical University; Primorskiy Regional Oncological Dispensary

Author for correspondence.
Email: juliapetukhovavl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0724-9736

postgraduate student

Russian Federation, Vladivostok; Vladivostok

Ekaterina V. Eliseeva

Pacific State Medical University

Email: yeliseeff23@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6126-1253
SPIN-code: 1332-1667

doctor of medical sciences, professor

Russian Federation, Vladivostok

Vladimir I. Apanasevich

Pacific State Medical University

Email: oncolog222@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0808-5283
SPIN-code: 3708-6497

doctor of medical sciences

Russian Federation, Vladivostok

Antonina G. Petukhova

Pacific State Medical University

Email: petukhova_antoninagl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0387-098X
SPIN-code: 5487-9104

student

Russian Federation, Vladivostok

Anna V. Ovodova

Pacific State Medical University

Email: ovodovanna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0943-832X
SPIN-code: 5487-9010

resident

Russian Federation, Vladivostok

References

Supplementary files