Neuroendocrine pancreatic tumors: contemporary principles of diagnostics and treatment tactics

Full Text

Введение. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) являются достаточно редкими заболеваниями, встречающимися, по данным современных исследований, примерно у 2–5 человек на 1 млн населения в год и составляют 5% от всех опухолей pancreas [6, 9]. НЭО образованы клетками с фенотипом, подобным нормальным энтерохромаффинным клеткам, вырабатывающим гормоны. Выделяют приблизительно 14 различных видов подобных клеток, что делает желудочно-кишечный тракт фактически самым большим эндокринным органом человека. Отличительной особенностью нейроэндокринных клеток является секреция общих и специфических маркеров. К общим маркерам, выделяемым всеми клетками, относятся хромогранин А, синаптофизин и нейронспецифическая энолаза [12].

Опухоли из нейроэндокринных клеток ПЖ нередко бывают злокачественными (10–15% вырабатывающих инсулин, до 80% – глюкагон, 70–92% – нефункционирующих) [6]. Значительная часть НЭО ПЖ являются нефункционирующими, т. е. не секретирующими в кровь различные гастроинтестинальные гормоны и полипептиды, и вследствие этого не сопровождающимися характерными клиническими проявлениями. В ряде случаев НЭО обнаруживается случайно и является по сути дела инциденталомой [16]. К сожалению, нередко диагностический поиск начинается при выявлении отдаленных метастазов НЭО и развитии раковой кахексии [4].

В начале ХХ в. впервые был предложен термин «карциноид» для обозначения интестинальных опухолей с менее агрессивным, чем у аденокарцином, клиническим течением [3]. В 1969 г. A. Pearse [23] предложил использовать аббревиатуру APUD (Aminе Precursor Uptake and Decarboxylation, что означает захват и декарбоксилирование предшественников аминов) для клеток, способных продуцировать нейрон-специфические полипептидные гормоны и биогенные амины.

Приводим классификацию НЭО ПЖ Всемирной организации здравоохранения 2010 г. [12, 20], которая включает 3 класса в зависимости от индекса пролиферативной активности Ki-67% (количество митозов) и является наиболее прогрессивной в настоящее время:

1. Grade 1 (индекс Ki-67) менее 2;
2. Grade 2 (индекс Ki-67) 2–20;
3. Grade 3 (индекс Ki-67) более 20.

НЭО ПЖ могут быть доброкачественными и злокачественными; гормонально-активными и нефункционирующими. Среди нефункционирующих опухолей 40–50% бывают злокачественными, а иногда их число достигает 70% [10, 18]. В настоящее время функционирующие опухоли pancreas принято делить на две группы: ортоэндокринные, секретирующие гормоны, свойственные физиологической функции островков, и параэндокринные, выделяющие гормоны, не свойственные им [9]. Как правило, новообразованиям островков Лангерганса, особенно злокачественным, свойственна полигормональная секреция. «Чистые» опухоли являются редкостью. Тем не менее превалирование секреции того или иного гормона приводит к развитию определенного клинического эндокринного синдрома.

Перед врачами, занимающимися проблемами диагностики и лечения НЭО, стоят 3 последовательно решаемые задачи: 1) установление синдромного диагноза (при функционирующей опухоли); 2) проведение топической диагностики; 3) определение лечебной тактики.

Как правило, в настоящее время постановка синдромного диагноза у этих больных не представляет больших сложностей. Труднее обстоит дело с топической диагностикой НЭО, так как размеры более чем половины из них не превышают 1 см. Также немалые трудности возникают при диагностике синдрома множественной эндокринной неоплазии, частью которого в 15–60% случаев является НЭО поджелудочной железы [4, 13]. До конца не определен наиболее рациональный диагностический алгоритм при случайном выявлении опухоли или ее отдаленных метастазов.

Ортоэндокринные опухоли. Инсулинома – опухоль из бета-клеток островков Лангерганса, секретирующая избыточное количество инсулина, что проявляется гипогликемическим симптомокомплексом [1, 9]. Ее типичные признаки характеризуются триадой Уиппла, описанной в 1944 году: а) развитие приступов спонтанной гипогликемии с потерей сознания натощак или после физической нагрузки; б) снижение уровня сахара крови (ниже 2,2 ммоль/л) во время приступа; в) быстрое купирование приступа внутривенным введением глюкозы. Примерно у 70% пациентов наблюдается увеличение массы тела, вплоть до развития ожирения, обусловленное необходимостью частого приема углеводной пищи в качестве «лекарства» [4]. Среди лабораторных показателей при подозрении на инсулиному важное значение имеет исследование иммунореактивного инсулина (ИРИ), проинсулина и С-пептида. Подавляющее число инсулином не превышает в размерах 0,5–2 см в диаметре, вследствие чего у 20% больных их не удается обнаружить даже при повторных вмешательствах [9]. Злокачественные инсулиномы составляют 10–15% от общего их числа, причем треть из них метастазирует [4, 13]. У 4–14% больных инсулиномы множественные, причем около 2% новообразований располагаются вне pancreas (дистопия) [11].

Глюкагонома (опухоль Маллисона) – опухоль из альфа-клеток островков Лангерганса, секретирующих глюкагон. Глюкагономы обычно достигают значительных размеров. Они встречаются с частотой 1 случай на 20 млн населения в год [11]. Эти опухоли располагаются чаще всего в теле или хвосте pancreas и только 20% в головке органа. В 86% случаев альфа-клеточные образования злокачественны. При глюкагономах развивается сложный симптомокомплекс, наиболее часто включающий дерматит, диабет, анемию и похудание [3, 13]. Лечение больных глюкагономой – хирургическое и химиотерапевтическое. Препаратами выбора при глюкагономе являются стрептозотоцин и дакарбазин, позволяющие годами поддерживать ремиссию злокачественного процесса [9, 10].

Соматостатинома (дельта-клеточная опухоль островков Лангерганса) – встречается крайне редко [3]. При ней часто отмечается холелитиаз, сахарный диабет, диарея или стеаторея, гипохлоргидрия, анемия, похудание. По-видимому, многие проявления опухоли являются результатом блокирующего действия соматостатина (лекарственный препарат сандостатин (октреотид) – синтетический аналог этого гормона) на ферментативную функцию ПЖ и секрецию других гормонов островками Лангерганса, вследствие чего этот симптомокомплекс иногда называют «ингибирующий синдром» [10, 21].

Параэндокринные опухоли. Гастринома (синдром Золлингера – Эллисона – СЗЭ) – опухоль из G-клеток, которые в физиологических условиях в ПЖ либо вообще не встречаются, либо обнаруживаются в небольших количествах только в слизистой оболочке крупных выводных протоков. Данный тип НЭО занимает второе место по частоте среди всех гормонально-активных новообразований ПЖ (20–30%), уступая первое место лишь инсулиноме [5]. Гастриномы встречаются довольно редко. По современным данным, ежегодно выявляют 2–4 новых случая на 1 млн населения и примерно у 0,1% больных язвенной болезнью, 0,6% среди лиц, оперируемых по поводу язвенной болезни, и у 2% пациентов с рецидивом язвы после произведенного ранее хирургического вмешательства по поводу гастродуоденальных язв [9, 13]

В 1955 г. американскими хирургами Золлингером и Эллисоном был описан синдром, который назван СЗЭ с наличием характерного комплекса симптомов: тяжелой рецидивирующей язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, гиперсекреторной активностью слизистой оболочки желудка и эндокринных гастрин-продуцирующих опухолей (ПЖ или иной локализации) [3]. В pancreas в 75% случаев опухоли локализуются в головке, растут хотя и медленно, но обладают более злокачественным потенциалом, чем дуоденальные, и могут давать метастазы в лимфатические узлы или печень (75–80% уже на момент диагностики) [3, 11]. Четко прослеживается вероятность озлокачествления гастрином в зависимости от размеров первичной опухоли. Спорадические гастриномы растут медленно, в 34% случаев они бессимптомны. Как уже отмечалось, гастриномы после инсулином занимают второе место среди эндокринных опухолей поджелудочной железы. Характерным признаком для СЗЭ является диарея (до 30 раз в сутки), которая наблюдается у 30–65% больных, а у 10–20% пациентов диарея является ведущим клиническим симптомом, иногда сочетаясь с умеренно выраженными диспептическими расстройствами при отсутствии болей в животе [4]. Диарея может быть как постоянной, так и интермиттирующей. Диагноз гастрином ставится в первую очередь с помощью биохимических исследований. В крови у пациентов обнаруживают повышение уровня гастрина G-17 в 80% случаев, в 20% – G-34. Если pH желудочного сока более 2,5, диагноз гастриномы можно исключить. Кроме упомянутых вариантов гастрина, гастриномы в 17–50% случаев секретируют панкреатический пептид, в 20–30% – инсулин, в 33% – глюкагон, в 35% – соматостатин, в 29% – мотилин, в 20% – нейротензин, в 10% – гастрин релизинг-пептид, хромогранины А, В и С [13]. У 93% пациентов обнаруживаются пептические язвы, в 36% случаев они множественные. Возникающие при этом осложнения (перфорации, кровотечения, стеноз пилорического отдела) – основная причина летальности [11, 13].

Характерным для СЗЭ является устойчивость к проводимому стандартному противоязвенному лечению. Лишь применение современных мощных антисекреторных препаратов в довольно высоких дозировках позволяет купировать болевой синдром. На сегодняшний день хирургический метод способен излечить больных гастриномой. После удаления первичной опухоли симптомы, связанные с гиперсекрецией гормонов, исчезают. Однако в большинстве случаев гастриномы широко метастазируют в печень, лимфатические узлы, кости. При метастазах в печень лишь 30% пациентов доживают до 5 лет [18].

ВИПома (синдром Вернера – Моррисона) – опухоль ПЖ, которая продуцирует вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) и составляет около 5% всех гормонопродуцирующих опухолей pancreas. Иногда заболевание называют панкреатической холерой. Более 70% ВИПом злокачественны (по некоторым данным, в 85–100%), причем у 2/3 больных на момент установления диагноза имеются печеночные метастазы. Они могут также метастазировать в легкие, кости, кожу [10, 13]. В клинической картине ВИПомы на первый план выходит постоянная или интермиттирующая диарея в объеме более 1 л в сутки, а иногда достигающая 10–15 л. Это приводит к выраженному обезвоживанию организма и водно-электролитным нарушениям. Хирургическое лечение эффективно только при радикальном удалении всей функционирующей опухолевой ткани, что удается далеко не всегда [2, 6]. При невозможности установить локализацию опухоли при явных клинико-лабораторных проявлениях заболевания рекомендуется резекция дистальной части ПЖ, где наиболее часто локализуется ВИПома.

Кортикотропинома – эндокринная опухоль ПЖ. Эктопическая секреция адренокортикотропно-подобного гормона может наблюдаться во многих органах и тканях, в том числе и в pancreas. Клинический симптомокомплекс при этом выражается глюкокортикоидным гиперкортицизмом. Эктопическая кортикотропинома ПЖ обычно выявляется уже в стадии метастазирования, поэтому хирургическое лечение заболевания заключается в паллиативном вмешательстве. Рекомендуется двусторонняя адреналэктомия, что устраняет проявления гиперкортицизма. Возможно также медикаментозное воздействие на функцию коры надпочечников с помощью хлодитана и элиптена [9]. По последним данным, применение сандостатина дает хорошие результаты [13, 15].

Паратиринома – гормональная опухоль ПЖ. Гиперкальциемия как ведущий признак эндокринных опухолей поджелудочной железы – явление редкое. Эктопическая секреция паратгормона при апудомах ПЖ окончательно не доказана, поскольку трудно решить, являются ли проявления гиперпаратиреоза результатом опухоли pancreas или это составная часть множественной эндокринной неоплазии [3, 10], которая нередко наблюдается при островковоклеточных новообразованиях.

Карциноиды (серотониномы) представляют наиболее частую группу НЭО желудочно-кишечного тракта. В ПЖ они встречаются очень редко, их описано в литературе всего 100 случаев. Это злокачественные опухоли, которые в 69–88,4% случаев дают метастазы и резистентны к терапии [18]. Карциноиды развиваются из так называемых ЕС-клеток ПЖ с неизвестной физиологической функцией. Характерной особенностью для них является продукция серотонина. При высоком уровне серотонина у пациентов наблюдается карциноидный синдром, характеризующийся наличием так называемых «приливов», повышением артериального давления, диареей, сердечно-сосудистыми расстройствами и т. д. (подробнее см. в разделе клиника и диагностика). Наиболее часто карциноиды обнаруживаются в легких, в тонкой и прямой кишках. Карциноидные опухоли составляют 0,1% всех злокачественных новообразований человека и 1% от злокачественных опухолей пищеварительного тракта [10]. Возникают карциноиды из желудочно-кишечных энтерохромаффинных клеток. К моменту постановки первичного диагноза метастазы определяются у 45% больных. Пятилетняя выживаемость всех карциноидов независимо от локализации составляет примерно 50% [13].

Лабораторная диагностика позволяет выявить в крови пациентов высокие уровни серотонина, гистамина и 5-окситриптофана, а также повышенную экскрецию с мочой 5-оксииндолуксусной кислоты. Медикаментозное лечение карциноидного синдрома заключается в комбинированном использовании антагонистов Н1- и Н2-рецепторов гистамина или метилдопы. Положительный эффект получен от применения сандостатина [9, 21].

Диагностика. За последние годы некоторые авторы отмечают положительный сдвиг – в первый год от начала заболевания причину болезни удается установить в 45–55% наблюдений [4].

Лабораторная диагностика НЭО в настоящее время основана на определении уровня неспецифических маркеров опухолей и прежде всего хромогранина А и синаптофизина.

Топическая диагностика НЭО состоит из последовательно чередующихся двух этапов: дооперационной и интраоперационной диагностики. Первым и наиболее простым из них является ультразвуковое исследование (УЗИ) [7]. Однако диагностические возможности УЗИ значительно ограничены необходимостью в большинстве случаев выявлять основной очаг и его метастазы размерами менее 2 см, а нередко и до 5–10 мм. Следующий ультразвуковой метод диагностики – это эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ). Методика получила широкое распространение относительно недавно. Однако этот метод диагностики в настоящее время стал одним из ведущих во всем мире, позволяющим выявлять до 80–95% НЭО, и является зачастую единственным исследованием, позволяющим обнаружить локализацию образования до 5–6 мм, а также гастриномы в двенадцатиперстной кишке [4].

К неинвазивным методам диагностики, несущим лучевую нагрузку, прежде всего относится компьютерная томография (КТ). В настоящее время для выявления очаговых образований ПЖ применяется КТ только с внутривенным усилением. Этот способ диагностики позволяет локализовать до 45–70% всех НЭО гепатопанкреатодуоденальной области и их метастазов [4, 9].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) применяется в целях диагностики НЭО довольно давно, однако она не получила для этой цели широкого распространения. Чувствительность МРТ составляет 55–90% [4]. Диагностические возможности и КТ, и МРТ значительно снижаются при необходимости выявить локализацию множественных гастрином и инсулином [11, 14].

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) – новая методика диагностики злокачественных опухолей с использованием различных естественных метаболитов, меченных радиоактивными изотопами. В отличие от методик структурного сканирования (УЗИ, КТ, МРТ) ПЭТ является вариантом функционального сканирования с высокой разрешающей способностью и обладает специфичностью (до 95%) – это единственная неинвазивная специфичная методика [10, 17].

Сцинтиграфия с аналогами соматостатина, меченными In-111, для диагностики НЭО применяется уже более 40 лет и в настоящее время является обязательной при проведении диагностического поиска в большинстве стран мира. Ее чувствительность довольно высока, составляя в среднем 60–85%, и не зависит от размера очага, позволяя выявить НЭО до 5 мм в диаметре и их отдаленные метастазы [4, 18]. Среди инвазивных методик топической диагностики НЭО гепатопанкреатодуоденальной области наибольшее распространение получила ангиография (суперселективная целиакография и верхняя мезентерикография). Данная методика позволяет в 70–85% случаев поставить правильный диагноз, так как НЭО часто гиперваскулярны [9]. Отрицательными моментами ангиографии являются относительно высокое число ложноположительных результатов и несоответствие данных о локализации опухоли на основании пред- и интраоперационных исследований, достигающие иногда 5–30% [4].

Существует ряд методов диагностики, основанных на определении гормональной активности НЭО. Технику чрескожно-чреспеченочной катетеризации воротной вены (ЧЧКВВ) разработали и впервые описали в – 70-х годах ХХ в., и с этого времени для топической диагностики гормонально-активных НЭО стала применяться и суперселективная катетеризация вен pancreas с забором крови и определением в ней уровня гормона, продуцирующегося опухолью. Чувствительность методики достигает 85–100%, и на нее не влияют ни размер, ни расположение опухоли [9]. В 90-е годы прошлого столетия разработали метод определения локализации инсулином – забор крови из печеночных вен после внутриартериальной стимуляции – артериально стимулированный забор крови различных отделов поджелудочной железы кальцием или другим стимулятором с последующим определением в пробах крови уровня ИРИ и С-пептида. Чувствительность данной методики также, как и ЧЧКВВ, достигает 89–100%. Однако, в отличие от ЧЧКВВ, она лишена осложнений, которые могут возникнуть при пункции печени. В последние годы для улучшения результатов интраоперационной ревизии обязательным стало применение интраоперационного УЗИ, которое позволяет выявить инсулиному и другие интрапанкреатические опухоли, а также их метастазы в 95–100% случаев [4, 9].

Таким образом, диагностика НЭО поджелудочной железы является крайне сложной задачей, от решения которой зависит выбор метода лечения и его отдаленные результаты.

Лечение НЭО ПЖ. В настоящее время единственным радикальным методом лечения функционирующих НЭО поджелудочной железы является хирургический. Симптоматическая терапия может рассматриваться лишь как этап предоперационной подготовки больного [1, 12]. Показанием к хирургическому лечению в этой ситуации наряду с неэффективностью консервативного лечения считается размер обнаруживаемых образований 2 см и более, что является фактором риска отдаленных метастазов [6, 22].

Согласно современным воззрениям, пациенты с нефункционирующими НЭО ПЖ подлежат хирургическому лечению. Учитывая, что в 70–92% случаев НЭО являются злокачественными, чаще применяют обширную дистальную или панкреатодуоденальную резекцию [6]. Большие размеры опухолей не являются противопоказанием к операции, а если новообразование нефункционирующее, размером до 1 см, возможно кратковременное наблюдение. Любые опухоли, обнаруженные в области поджелудочной железы, должны быть вылущены либо, если это возможно, широко иссечены. В ходе операции удаляют все дуоденальные опухоли, все опухоли в головке pancreas и при необходимости выполняют панкреатодуоденальную резекцию, центральную резекцию или дистальную резекцию ПЖ. В большинстве случаев тактика при НЭО (исключая гормонально активные) должна быть такой же, как при раке ПЖ. При нефункционирующих злокачественных НЭО показана расширенная и даже комбинированная резекция (с удалением соседних органов) [6, 8]. Полное удаление опухоли и метастазов в печень дает возможность добиться 80% 5-летней выживаемости [19, 22]. Иллюстрацией онкологической перспективности и необходимости циторедуктивных вмешательств на современном этапе является трансплантация печени при ее изолированном метастатическом поражении [17].

В то же время лечение метастатических форм НЭО невозможно без дополнительной химио- и симптоматической терапии.

Лечение интерфероном показано при опухолях с низкой пролиферативной активностью как в первой, так и во второй линии, а также в качестве второй линии после химиотерапии. Комбинация интерферона и аналогов сандостатина целесообразна при клинически манифестированных формах НЭО [13].

В последнее время открылись новые возможности терапии злокачественных нейроэндокринных опухолей, что связано с внедрением в клиническую практику радионуклидной терапии октреосканом. 5-летняя выживаемость пациентов, пролеченных этим методом, составила 50%.

В настоящее время принято считать, что комбинация стрептозотоцина и доксорубицина более эффективна при высокодифференцированных НЭО, а при анаплазированных НЭО предпочтение отдается сочетанию цисплатина и этопозида (эффект достигается в 67% случаев). На сегодняшний день химиотерапия показана при генерализованных формах низкодифференцированных НЭО, а также при опухолях, резистентных к другим видам лечения [15].

Заключение. Основными лечебными задачами при НЭО ПЖ являются удаление первичной опухоли, торможение опухолевого роста, подавление гормональной экспрессии, улучшение качества жизни больных. Хирургическое лечение остается методом выбора и единственным способом, дающим возможность добиться выздоровления. Рациональное и комплексное использование современного арсенала хирургических и терапевтических методов дает возможность значительно продлить жизнь и улучшить ее качество у больных с метастатическими формами нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

About the authors

T. S. Morgoshiya

Author for correspondence.
Email: temom1972@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

S. S. Mosoyan

Email: temom1972@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

References

Supplementary files