Scientific heroism of a military microbiologist: to the 50th anniversary of self-inoculation with Y. pseudotuberculosis

Full Text

50 лет назад, 17 июня 1967 г. члены диссертационного совета Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМА) несколько часов горячо обсуждали доложенную малоизвестным флотским врачом-бактериологом кандидатскую диссертацию «К вопросу об этиологии дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки». По предложению председателя – начальника кафедры общей и военной эпидемиологии члена-корреспондента Академии медицинских наук Союза Советских Социалистических Республик (СССР), профессора, генерал-майора медицинской службы И.И. Рогозина – большинством голосов приняли необычное решение: ходатайствовать перед Высшей аттестационной комисией СССР о присуждении Владимиру Алексеевичу Знаменскому сразу ученой степени доктора медицинских наук. Автор исследования представил неопровержимые доказательства обнаружения до сих пор неизвестной и оказавшейся довольно распространенной клинико- эпидемиологической формы псевдотуберкулеза у людей на Дальнем Востоке страны. Однако чтобы оценить значение этого события надо вернуться в последнюю четверть XIX века.

Первыми наиболее полно описали псевдотуберкулезный микроб французские ученые L. Mallassez и W. Vignal [11], выделившие его от ребенка, погибшего, как полагали, от туберкулеза.

В печени, легких, селезенке и других органах морских свинок, павших после заражения этим штаммом, были многочисленные гранулемы, внешне сходные с туберкулезными. Однако вместо ожидаемых палочек Коха обнаружили короткие грамотрицательные коккобациллы.

Заболевания животных, имитирующие патоморфологическую картину туберкулеза, получили название «псевдотуберкулез», а открытый французами микроб – Bacterium pseudotuberculosis rodentium [14], (современное наименование – Yersinia pseudotuberculosis).

Первый этап изучения псевдотуберкулеза длился почти 70 лет. Его итог к началу 50-х годов ХХ в. можно сформулировать следующими положениями:

• псевдотуберкулез – строго зоонозная инфекция, которая у многих видов животных протекает как естественное носительство, переходя иногда в острое заболевание;
• редчайшие за весь период наблюдения случаи псевдотуберкулеза у человека относятся к медицинской казуистике, подавляющее число таких заболеваний обычно заканчивается летальным исходом. Рассмотрев 30 описанных в мировой литературе случаев заболеваний, В.М. Туманский [8] после строгого отбора счел несомненно доказанными только 12, при которых выжил только один человек.

Таким образом, к началу 1950-х годов среди микробиологов и эпидемиологов сложилось прочное убеждение в том, что псевдотуберкулез не имеет медицинского значения. Вместе с тем большое сходство его возбудителя с чумным микробом всегда интриговало микробиологов.

Главным результатом второго этапа изучения этой инфекции в 50-х годах ХХ в. было расширение представлений о проявлениях псевдотуберкулезной инфекции у человека. Немецкие исследователи W. Masshoff и W. Dolle [12], W. Knapp и W. Masshoff [10] описали аппендикулярную форму, обусловленную инфицированием мезентериальных лимфоузлов в илеоцекальном углу.

Неопровержимым доказательством псевдотуберкулезной этиологии заболевания считали высев псевдотуберкулезных бактерий из пораженных лимфатических узлов или аппендикса и обнаружение в крови соответствующих антител к нему в реакции агглютинации. В СССР первые спорадические случаи этой лабораторно подтвержденной формы псевдотуберкулеза человека были зарегистрированы Г.В. Ющенко и Р.И. Кузмайте [9].

Эти факты немного поколебали бытовавшее мнение о казуистичности случаев заражении человека псевдотуберкулезом, однако до признания медицинской актуальности псевдотуберкулеза было еще далеко.

Третий, современный этап изучения псевдотуберкулеза начался на рубеже 1950–1960-х гг. и имеет точную географическую привязку – Дальний Восток СССР. Началось все с возникновения весной 1959 г. в одной из воинских частей Владивостока крупной вспышки не вполне понятного инфекционного заболевания у более 300 молодых мужчин в возрасте от 18 до 26 лет. Тяжесть течения болезни заставила госпитализировать в стационар 200 больных, где их тщательно обследовали. В очаге вспышки военные врачи Тихоокеанского флота провели эпидемиологическое расследование, позволившее предположить массовое употребление в пищу творога, зараженного каким-то патогенным микробом.

В самом начале у большинства больных доминировали типичные симптомы скарлатины: лихорадка, мелкоточечная экзантема на коже, бледный носогубный треугольник, «малиновый язык», ангина и подчелюстной лимфаденит. Прилетевший через несколько дней из Ленинграда начальник кафедры инфекционных болезней ВМА, генерал-майор медицинской службы, профессор П.А. Алисов увидел уже совсем другое – желтушность склер и кожи, увеличение печени, жалобы на абдоминальные боли и болезненность в суставах. Вскоре выявилась еще одна особенность – у некоторых пациентов рецидивы инфекции приводили к повторной (до 3–4 раз) госпитализации.

Поэтому диагноз «скарлатина» профессор отверг и посоветовал продолжить клиническое наблюдение, расширив спектр лабораторных исследований для установления природы инфекции. Несмотря на все усилия, никакие патогенные микробы не удалось выделить.

Поскольку в мировой литературе подобное заболевание у молодых здоровых мужчин ранее не было описано, материалы изучения этой вспышки были опубликованы И.И. Груниным, Г.П. Сомовым и И.Ю.

Залмоверовым [1] в Военно-медицинском журнале. Авторы назвали эту самостоятельную, по их мнению, нозологическую форму новой инфекции «дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка» (ДСЛ).

Владивостокская эпопея привлекла внимание медицинских специалистов всего Дальнего Востока, аналогичное заболевание, в основном в виде крупных вспышек, было зарегистрировано в Приморском и Хабаровском краях, Амурской и Магаданской областях, на Сахалине и в Чукотском автономном округе. Все это время истинная природа ДСЛ оставалась неясной, результаты исследований различных материалов от нескольких тысяч больных дали весьма противоречивую информацию: в публикациях сообщалось о причастности к возникновению ДСЛ энтеровирусов групп ECHO и Коксаки, аденовирусов, вирусов геморрагических лихорадок, эризипелотриксов, спирохет. Казалось, что расшифровка природы ДСЛ зашла в тупик.

Ретроспективный взгляд на хронологию последующих событий позволяет с полной уверенностью утверждать – решающий перелом в этом деле произошел в 1965–1966 гг. благодаря озарению и упорству военно-морского врача-микробиолога Владимира Алексеевича Знаменского. Прав был великий Луи Пастер в своем утверждении «Dans les champs de l’observation le hasard ne favorise que les esprits préparés» (франц. – «При исследованиях удача сопутствует лишь умам подготовленным!»).

В это время выпускник Военно-морской медицинской академии 1952 г. майор медицинской службы В.А. Знаменский работал над кандидатской диссертацией, посвященной применению метода флуоресцирующих антител для дифференцирования возбудителей чумы и псевдотуберкулеза. Он уже знал из литературы об абдоминальной форме псевдотуберкулеза.

Знакомясь с материалами обследования больных ДСЛ, Знаменский обратил внимание на нередкую регистрацию у них аппендицита. Хирургическое вмешательство не обнаруживало характерного воспаления червеобразного отростка, но зато всегда наблюдали гипертрофированные регионарные мезентериальные лимфоузлы. Связав между собой эти данные, В.А. Знаменский в 1965 г. решил попробовать выделить псевдотуберкулезный микроб из фекалий больных ДСЛ с помощью «холодовой» методики Paterson и Cook, которая помогла микробиологам Владивостока изолировать 8 штаммов из 150 удаленных аппендиксов [6, 13]. И это вполне удалось. Спустя год появилась первая публикация об этом в местном сборнике 2. Именно в это время автор этих строк, служа в инфекционном госпитале флота, получил от Знаменского выделенный им штамм, на основе которого вскоре разработал эритроцитарный антигенный диагностикум для серологической диагностики псевдотуберкулеза [5]. В крови больных ДСЛ были обнаружены высокие титры антител к этим бактериям и доказательный прирост титра в динамике. Все это позволило В.А. Знаменскому утверждать, что «дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка» и есть ранее неизвестная мировой науке и, возможно, основная клинико-эпидемическая форма псевдотуберкулеза.

Подобное категорическое утверждение вызвало резкий отпор со стороны некоторых авторитетных ученых. Основной аргумент оппонентов сводился к тому, что такого не может быть, так как описанная в литературе симптоматика псевдотуберкулеза существенно отличалась от таковой при ДСЛ. Кроме того, никто еще не наблюдал эпидемических вспышек этой инфекции, встречались только спорадические случаи заболевания. Поэтому редакция «Журнала микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии» (ЖМЭИ) отказалась печатать статью В.А. Знаменского и А.К. Вишнякова о псевдотуберкулезной этиологии ДСЛ, поскольку рецензенты сочли заключение авторов ошибочным и основанным на недостоверных результатах исследований.

Оценив ситуацию как тупиковую и будучи абсолютно уверенным в своей правоте, Знаменский решился на рискованный шаг – поставить на себе во время отпуска опыт заражения выделенным возбудителем для воспроизведения ДСЛ. Эксперимент он предполагал провести в ВМА, где могли бы провести необходимые лабораторные исследования и объективно задокументировать клиническую картину заболевания. Однако ему в этом было отказано: кому нужен гарантированный летальный исход в своей клинике?

Тогда он был вынужден начать свой опыт в номере гарнизонной гостиницы Ленинграда, где временно поселился. Там в ночь со 2 на 3 января 1966 г. он принял внутрь первую заранее приготовленную заражающую дозу в 300 млн микробных клеток живой культуры из штамма, выделенного от больного ДСЛ. Поскольку через двое суток признаков заболевания еще не было, отважный экспериментатор выпил с разрывом в 2–3 дня еще две порции взвеси псевдотуберкулезных микробов в изотоническом растворе. Суммарная доза составила около 1 млрд живых микробных клеток. В итоге на шестые сутки после начала заражения он заболел.

Сначала это были симптомы общей интоксикации – лихорадка с высокой температурой, ознобом и ломотой в мышцах, тошнота, головная боль. На другой день появилась боль в правом подреберье (поражение печени?). В таком состоянии больного офицера уже вынуждены были госпитализировать в клинику инфекционных болезней ВМА. Когда появилась скарлатиноподобная сыпь, все инфекционисты, бывавшие на Дальнем Востоке, узнали один из самых характерных признаков ДСЛ.

Поскольку течение болезни стало приобретать угрожающий характер (менингит, септическая форма) и был риск летального исхода, врачи настаивали начать лечение. Однако пациент разрешил антимикробную терапию только после проявления развернутой клинической картины заболевания, изоляции возбудителя из слизи зева и фекалий и регистрации доказательных серологических сдвигов. Удалось выделить и гемокультуру (после пассажа через организм лабораторного животного).

Получив эту информацию, редакция ЖМЭИ исправила свою ошибку и в том же году опубликовала ранее отвергнутую статью [3]. Несколько позже в журнале «Советская медицина» появилась статья с описанием течения болезни, а также результатов клинических и лабораторных исследований [4].

Этот героический опыт военного врача-микробиолога дал первое неопровержимое доказательство этиологической роли псевдотуберкулезного микроба (современное наименование – Yersinia pseudotuberculosis) в возникновении эпидемических вспышек ДСЛ и спорадических случаев этого заболевания. Так было опровергнуто мнение о том, что псевдотуберкулез у человека является редким заболеванием, в основном встречающимся в хирургической практике и не представляющим интерес для здравоохранения.

Кроме того, было показано: при псевдотуберкулезе именно полиморфизм симптоматики и является характерной клинической «меткой» заболевания, много десятилетий маскировавшей от врачей истинную природу этой инфекционной болезни под ложными диагнозами скарлатины, гепатита, аппендицита, полиартрита, энтерита и ряда других болезней.

Последовавшими после этого исследованиями на обширных территориях не только Дальнего Востока, но и в других регионах СССР была расшифрована природа многих групповых и крупных эпидемических вспышек псевдотуберкулеза в организованных коллективах с общественным типом питания. Выявление этого заболевания зависело от знания инфекционистами и эпидемиологами основных клинико-эпидемиологических проявлений псевдотуберкулеза и умения микробиологов применять эффективные бактериологические и серологические методы диагностики инфекции. Именно этим объясняется начавшаяся вскоре регистрация скарлатиноподобных и желтушных форм псевдотуберкулеза на Северо-Западе страны, Урале и в Восточной Сибири.

Как видим, история учения о псевдотуберкулезной инфекции весьма необычна. Академик Российской академии медицинских наук Г.П. Сомов [6], в этой связи писал: «По существу псевдотуберкулез был открыт трижды: первый раз – когда был выделен возбудитель и его связали с определенной патологией у животных (1883–1953), второй – когда была установлена роль псевдотуберкулезного микроба в патологии органов брюшной полости человека (1953-1965), и третий – когда полностью была раскрыта клинико-эпидемиологическая картина этой болезни и завершено создание учения о псевдотуберкулезной инфекции у человека». Последнее было достигнуто после комплекса масштабных исследований по этой проблеме, которые с конца 1960-х годов возглавил бывший главный эпидемиолог Тихоокеанского флота, профессор Г.П. Сомов, объединивший усилия ученых Научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии, флота и города Владивостока. Их коллективный вклад в науку и медицинскую практику был отмечен Государственной премией СССР в 1989 г.

About the authors

A. M. Korolyuk

Author for correspondence.
Email: microb3@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

References

Supplementary files