Оценка эффективности смены ингибитора ангиогенеза при тахифилаксии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации к систематической антиангиогенной терапии

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Одним из возможных способов преодоления тахифилаксии к антиангиогенным препаратам у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией является смена препарата. Целью исследования была краткосрочная оценка эффективности смены антиангиогенного препарата в реальных условиях. Сформированы две группы испытуемых с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией и показаниями к 6-й инъекции ингибитора ангиогенеза. В первой группе (7 пациентов, 9 глаз) выполняли интравитреальное введение афлиберцепта с интервалом в месяц, во второй группе (8 пациентов, 8 глаз) – каждые 2 месяца. Оценивали остроту зрения по таблицам ETDRS, толщину центральной сетчатки по данным оптической когерентной томографии. У пациентов первой группы через 1 месяц после 2-го интравитреального введения афлиберцепта острота зрения значимо не изменилась: повышение по таблицам Early Treatment Diabetic Retinopathy Study составило +1±6 знаков. Но при этом толщина центральной сетчатки достоверно (p<0,05) уменьшилась с 431,2±202,8 мкм до 293,8±39,7 мкм. У пациентов второй группы через 1 месяц после 2-го интравитреального введения афлиберцепта значимых изменений остроты зрения по таблицам Early Treatment Diabetic Retinopathy Study не произошло (p>0,05). Кроме того, в отличие от первой группы, не отмечено достоверного уменьшения толщины центральной сетчатки – зафиксировано снижение с 336,9±69,3 мкм до 311±91,7 мкм (p>0,05). Таким образом, смена препарата для антиангиогенной терапии не дает повышения зрительных функций. В то же время, ежемесячное введение афлиберцепта приводит к значимому снижению толщины центральной сетчатки и обеспечивает значимо лучший анатомический результат, чем введение с интервалом в два месяца, что может в перспективе отразиться на длительности поддержания остроты зрения.

Полный текст

Введение.

Одной из ведущих причин инвалидности по зрению у взрослого населения является возрастная макулярная дегенерация (ВМД), особенно ее неоваскулярная форма [4, 20].

В настоящее время доказана ведущая роль в патогенезе неоваскулярной ВМД нарушений регуляции эндотелиального сосудистого фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) [11, 21]. Интравитреальное введение (ИВВ) ингибиторов VEGF является эффективным методом лечения этого заболевания, способным приводить к улучшению зрения [9, 15, 18, 19, 22]. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы два ингибитора ангиогенеза для интравитреального применения – ранибизумаб и афлиберцепт [1, 3]. Накопленный большой опыт применения ранибизумаба обозначил проблему резистентности или тахифилаксии неоваскулярной ВМД к антиангиогенной терапии [2, 6, 10, 12, 13, 16, 22]. Регистрация в Российской Федерации в 2016 году афлиберцепта представляется наиболее перспективным путем решения проблемы тахифилаксии за счет смены ингибитора ангиогенеза.

Цель исследования. На основании функциональных и анатомических критериев оценить краткосрочную эффективность перехода на афлиберцепт при тахифилаксии неоваскулярной ВМД к ранибизумабу в реальных условиях.

Материалы и методы.

 Критерии включения пациентов в исследование: диагноз неоваскулярная ВМД; необходимость продолжения антиангиогенной терапии после 5 ИВВ ранибизумаба; острота зрения не ниже 0,1; соблюдение комплаенса диспансерного наблюдения. Критерии исключения пациентов из исследования: получение любого иного лечения по поводу неоваскулярной ВМД; наличие сопутствующих офтальмологических заболеваний, вызывающих снижение зрения (глаукома, пролиферативная диабетическая ретинопатия); наличие иной офтальмологической патологии, сопровождающейся макулярным отеком (деабетический макулярный отек (ДМО), миопическая хориоидальная неоваскуляризация и т.п.); выполнение в период исследования любой операции на глазах (удаление катаракты, витрэктомия и т.п.). Из 736 пациентов с диагнозом неоваскулярная ВМД, находившихся под наблюдением в клинике офтальмологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова с декабря 2008 по август 2016 года, критериям включения в исследование соответствовали 15 пациентов (17 глаз), из которых были сформированы две группы. В 1-ю группу вошли 7 пациентов (9 глаз), средний возраст 63,4±11,8 лет, во 2-ю группу – 8 пациентов (8 глаз), средний возраст 65,2±13,4 лет.

Пациентам 1-й группы реализовали протокол лечения впервые выявленной ХНВ: три ИВВ афлиберцепта с интервалом в месяц. Пациентам 2-й группы реализовали протокол лечения в фазе поддержания: ИВВ афлиберцепта каждые 2 месяца с момента начала исследования.

Каждому пациенту определяли остроту зрения по таблицам Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) и максимальную толщину центальной сетчатки (МТЦС) с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) на томографе «RTVue 100» фирмы «Optovue, Fremont» (Соединенные Штаты Америки) в начале исследования и далее перед каждым ИВВ афлиберцепта.

Сравнение функциональных и анатомических критериев проводили в следующих контрольных точках: после 1-го ИВВ афлиберцепта (для пациентов 1-й группы срок этой контрольной точки составил 1 месяц, для пациентов 2-й группы – 2 месяца после начала антиVEGF-терапии); через 2 месяца после начала антиангиогенной терапии афлиберцептом: пациенты 1-й группы к этому моменту получили 2 ИВВ, пациенты 2-й группы – 1 ИВВ афлиберцепта; после 2-го ИВВ афлиберцепта (для пациентов 1-й группы срок этой контрольной точки составил 2 месяца, для пациентов 2-й группы – 4 месяца после начала антиVEGF-терапии).

Результаты и их обсуждение.

Исходная острота зрения в 1-й группе составила 22±19 знаков, во 2-й группе – 27±15 знаков (p>0,05). Исходная толщина центральной сетчатки в 1-й группе составила 431±202 мкм, во 2-й группе – 367±69 мкм (p>0,05).

Через 1 месяц после 1-го ИВВ афлиберцепта острота зрения у больных 1-й группы составила 21±19 знаков (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило – 1±8 знаков. ТЦС составила 313±100 мкм (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило – 117±145 мкм. Через 1 месяц после 2-го ИВВ афлиберцепта острота зрения составила 23±19 знаков (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило +1±6 знаков. ТЦС составила 294±40 мкм (p<0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило – 137±223 мкм.

Динамика изменений остроты зрения в 1-й группе за весь период исследования представлена на рисунке 1.

 

Рис. 1. Динамика изменений остроты зрения в1-й группе

 

После 1-го ИВВ афлиберцепта улучшение остроты зрения наблюдалось в 4 случаях (44,4%), ухудшение – в 4 случаях (44,4%), отсутствие динамики – в 1 случае (11,2%); после 2-го ИВВ афлиберцепта улучшение остроты зрения наблюдалось в 3 случаях (33,3%), ухудшение – в 4 случаях (44,4%), отсутствие динамики – в 2 случаях (22,3%).

Динамика изменений толщины центральной сетчатки в 1-й группе за весь период исследования представлена на рисунке 2.

 

Рис. 2. Динамика изменений ТЦС в 1-й группе

 

После 1-го ИВВ афлиберцепта уменьшение ТЦС наблюдалось в 5 случаях (55,5%), увеличение ТЦС – в 1 случае (12,2%), отсутствие динамики ТЦС – в 3 случаях (33,3%); после 2-го ИВВ афлиберцепта уменьшение ТЦС наблюдалось в 5 случаях (55,6%), увеличение ТЦС – в 2 случаях (22,2%), отсутствие динамики ТЦС – в 2 случаях (22,2%).

Через 1 месяц после 1-го ИВВ афлиберцепта острота зрения у больных 2-й группы составила 29±16 знаков (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило +2±2,5 знака. ТЦС составила 311±92 мкм (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило – 27±64 мкм. Через 1 месяц после 2-го ИВВ афлиберцепта острота зрения составила 29±17 знаков (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило +2±5 знаков. ТЦС составила 313±55 мкм (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило – 24±82 мкм.

Динамика изменений остроты зрения во 2-й группе за весь период исследования представлена на рисунке 3.

 

Рис. 3. Динамика изменений остроты зрения во 2-й группе

 

После 1-го ИВВ афлиберцепта улучшение остроты зрения наблюдалось в 4 случаях (50,0%), ухудшение – в 1 случае (12,5%), отсутствие динамики – в 3 случаях (37,5%); после 2-го ИВВ афлиберцепта улучшение остроты зрения наблюдалось в 1 случае (12,5%), ухудшение – в 2 случаях (25,0%), отсутствие динамики – в 5 случаях (62,5%).

Динамика изменений толщины центральной сетчатки во 2-й группе за весь период исследования представлена на рисунке 4.

 

Рис. 4. Динамика изменений ТЦС во 2-й группе

 

После 1-го ИВВ афлиберцепта уменьшение ТЦС наблюдалось в 4 случаях (50,0%), увеличение ТЦС – в 3 случаях (37,5%), отсутствие динамики ТЦС – в 1 случае (12,5%); после 2-го ИВВ афлиберцепта уменьшение ТЦС наблюдалось в 4 случаях (50,0%), увеличение ТЦС – в 4 случаях (50,0%).

В условиях реальной антиангиогенной терапии, которые существенно отличаются от условий многоцентровых исследований, тахифилаксия и резистентность могут быть обусловлены большим разнообразием клинических проявлений заболеваний, различными стадиями их развития на момент начала лечения, наличием другой офтальмологической патологии, способной влиять на эффективность лечения, неполным комплаенсом в режиме диспансерного наблюдения и лечения [2, 5]. Путями решения проблемы тахифилаксии и резистентности являются увеличение дозы лекарственного препарата, увеличение частоты лечебных процедур или смена лекарственного препарата [16]. В западной литературе появился и активно используется термин «switching», под которым понимают смену ингибитора ангиогенеза для регулярной антиангиогенной терапии [8, 17]. Анатомический эффект от смены ингибитора ангиогенеза с ранибизумаба на афлиберцепт в виде достоверного уменьшения ТЦС по данным ОКТ отмечают все авторы [7, 10, 14, 22]. Результаты функциональных изменений на фоне «switching» не столь однозначны [7, 10, 14, 22].

В данном исследовании показатели остроты зрения на 1-й контрольной точке оказались сопоставимы в обеих группах. В 1-й группе улучшение наблюдали у 44,4% пациентов, во 2-й группе – у 50%. По доле пациентов с ухудшением остроты зрения лучшие показатели были определены во 2-й группе (0%) по сравнению с 1-й группой (22,3%). Различия остроты зрения до и после 1-го ИВВ были также незначимы в обеих группах. Анатомический результат на 1-й контрольной точке по качественному критерию был также сопоставим в обеих группах: уменьшение ТЦС в 1-й группе выявлено у 55,5%, во 2-й группе – у 50% пациентов, хотя доля пациентов с увеличением ТЦС была больше во 2-й группе (37,5%) по сравнению с 1-й группой (12,2%). Показатели остроты зрения на 2-й контрольной точке оказались лучше во 2-й группе, где у 50% пациентов имело место улучшение остроты зрения, а пациентов с ухудшением не было вообще. В это же время в 1-й группе улучшение наблюдали у 33,3% пациентов, ухудшение – у 44,4%. Различия остроты зрения до и через 2 месяца после начала терапии афлиберцептом были незначимы в обеих группах. Анатомический результат на 2-й контрольной точке по качественному критерию был в целом сопоставим в обеих группах: уменьшение ТЦС в 1-й группе выявлено у 55,5%, во 2-й группе – у 50% пациентов, хотя доля пациентов с увеличением ТЦС была больше во 2-й группе (37,5%) по сравнению с 1-й группой (22,3%). Показатели остороты зрения на 3-й контрольной точке по качественному критерию улучшения остроты зрения оказались сопоставимы в обеих группах: 33,3% в 1-й группе и 37,5% во 2-й группе. Однако по критерию ухудшения зрения лучше были показатели во 2-й группе – 25% по сравнению с 44,4% в 1-й группе. Различия остроты зрения до и после 2-го ИВВ были незначимы в обеих группах. Анатомический результат на 3-й контрольной точке по качественному критерию улучшения был сопоставим в обеих группах: уменьшение ТЦС в 1-й группе выявлено у 55,5%, во 2-й группе – у 50% пациентов. По качественному критерию ухудшения в 1-й группе показатели были лучше – 22,2% по сравнению с 50% во 2-й группе. При этом только в 1-й группе различия в ТЦС до и после 2-го ИВВ афлиберцепта оказались значимы (p<0,05).

Заключение.

В ряде случаев тахифилаксия неоваскулярной ВМД к антиангиогенной терапии может быть преодолена сменой ингибитора ангиогенеза с ранибизумаба на афлиберцепт. По динамике остроты зрения ни один из протоколов смены ингибитора ангиогенеза не показал преимущества. По динамике толщины центральной сетчатки протокол применения афлиберцепта в виде ежемесячных ИВВ обеспечивает значимо лучший анатомический результат, чем введение с интервалом в два месяца, что может в перспективе отразиться на длительности поддержания остроты зрения.

×

Об авторах

А. Н. Куликов

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: Gribanov84@ya.ru
Россия, Санкт-Петербург

С. В. Сосновский

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: Gribanov84@ya.ru
Россия, Санкт-Петербург

Н. А. Грибанов

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: Gribanov84@ya.ru
Россия, Санкт-Петербург

Р. Д. Березин

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: Gribanov84@ya.ru
Россия, Санкт-Петербург

Д. Х. Осканов

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: Gribanov84@ya.ru
Россия, Санкт-Петербург

К. С. Иванова

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: Gribanov84@ya.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Бикбов, М.М. Изменения центральной области сетчатки при влажной форме возрастной макулярной дегенерации после введения ранибизумаба / Р.Р. Файзрахманов, А.Л. Ярмухаметова // Вестн. офтальмол. – 2015. – № 131 (4). – С. 60–65.
  2. Бобыкин, Е.В. Влияние уровня комплаенса на эффективность антиангиогенной терапии неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации // Вестн. офтальмол. – 2014. – № 130 (4). – С. 88–96.
  3. Бойко, Э.В. Антиангиогенная терапия в офтальмологии / Э.В. Бойко [и др.] – СПб.: ВМА, 2013. – 292 с.
  4. Либман, Е.С., Комплексная характеристика инвалидности вследствие офтальмопатологии в Российской Федерации
  5. / Э.В. Калеева, Д.П. Рязанов. – Росс. офтальмол. – 2012. – № 5. – С. 24–26.
  6. Amoaku, W.M. Defining response to anti-VEGF therapies in neovascular AMD / W.M. Amoaku [et. al.] // Eye. – 2015. – Vol. 29. – Р. 721–731.
  7. Arcinue, C.A. One-year outcomes of aflibercept in recurrent or persistent neovascular age-related macular degeneration / C.A. Arcinue [et. al.] // Am. J. Ophthalmol. – 2015. – Vol. 159 (3). – Р. 426–36.
  8. Bakkal, B. Aflibercept Therapy for Exudative Age-related Macular Degeneration Resistant to Bevacizumab and Ranibizumab / B. Bakkal [et. al.] //Am. J. Ophthalmol. – 2013. – Vol. 156. – Р. 15–22.
  9. Batioglu, F. Short-term outcomes of switching anti-VEGF agents in eyes with treatment-resistant wet AMD / F. Batioglu [et. al.] // BMC Ophthalmol. – 2015. – Vol. 11; 15. – 40 р.
  10. Busbee, В. Twelve-Month Efficacy and Safety of 0.5 mg or 2.0 mg Ranibizumab in Patients with Subfoveal Neovascular Agerelated Macular Degeneration / B. Busbee [et. al.] // Ophthalmology. – 2013. – Vol. 120. – Р. 1046–1056.
  11. Chang, A.A. Intravitreal aflibercept for treatment-resistant neovascular age-related macular degeneration / A.A. Chang [et. al.] // Ophthalmology. – 2014. – Vol. 121. – Р. 188–192.
  12. Das, A. Therapy for ocular angiogenesis: Principles and Practice / A. Das, T. Friberg // Philadelphia: LWW. – 2011. – 377 р.
  13. Eghоj, M.S. Tachyphylaxis during treatment of exudative agerelated macular degeneration with ranibizumab / M.S. Eghоj, T.L. Sоrensen // Br. J. Ophthalmol. – 2012. – Vol. 96. – Р. 21–23.
  14. Gasperini, J.L. Bevacizumab and ranibizumab tachyphylaxis in the treatment of choroidal neovascularization/ J.L. Gasperini [et. al.] // Br. J. Ophthalmol. – 2012. – Vol. 96. – Р. 14–20.
  15. Grewal, D.S. Visual and anatomical outcomes following intravitreal aflibercept in eyes with recalcitrant neovascular age-related macular degeneration: 12-month results / D.S. Grewal [et. al.] //Eye. – 2014. – № 28. – Р. 895–899.
  16. Heier, J.S. Intravitreal Aflibercept (VEGF Trap-Eye) in Wet Age-related Macular Degeneration / J.S. Heier [et. al.] // Ophthalmology. – 2012. – Vol. 119. – № 12. – P. 2537–2548.
  17. Lazzeri, S. Aflibercept administration in neovascular age-related macular degeneration refractory to previous anti-vascular endothelial growth factor drugs: a critical review and new possible approaches to move forward / S. Lazzeri [et. al.] // Angiogenesis. – 2015. – Vol. 18. – Р. 397–432.
  18. Pinheiro-Costa, J. Switch to Aflibercept in the Treatment of Neovascular AMD: One-Year Results in Clinical Practice / J. Pinheiro-Costa [et. al.] // Ophthalmologica. – 2015. – 233 (3–4). – Р. 155–161.
  19. Rosenfeld, P.J. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration / P.J. Rosenfeld [et. al.] // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355 (14). – Р. 1419–1431.
  20. Schmidt-Erfurth, U. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-sixweek results of the VIEW studies / U. Schmidt-Erfurth [et. al.] // Ophthalmology. – 2014. – Vol. 121 (1). – Р. 193–201.
  21. Stahl, A. Anti-angiogenic therapy in ophthalmology / A. Stahl [et. al.] // Essentials in Ophtalmology. – Germany: Springer – 2016. – 193 р.
  22. Stewart, M.W. The expanding role of vascular endothelial growth factor inhibitors in ophthalmology / M.W. Stewart [et. al.] // Mayo Clin. Proc. – 2012. – Vol. 87. – Р. 77–88.
  23. Wykoff, С.С. Aflibercept treatment for patients with exudative agerelated macular degeneration who were incomplete responders to multiple ranibizumab injections (TURF trial) / С.С. Wykoff [et. al.] // Br. J. Ophthalmol. – 2014. – Vol. 98. – Р. 951–955.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Динамика изменений остроты зрения в1-й группе

Скачать (60KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Динамика изменений ТЦС в 1-й группе

Скачать (63KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Динамика изменений остроты зрения во 2-й группе

Скачать (61KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Динамика изменений ТЦС во 2-й группе

Скачать (77KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2017


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77762 от 10.02.2020.