Assessment of efficiency of change of inhibitor of angiogenesis at a takhifilaksiya of a neovascular age makulyarny degeneration to systematic antiangiogenic therapy

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

One of possible ways of overcoming a takhifilaksiya to antiangiogenic medicines at patients with a neovascular age makulyar degeneration is medicine change. The short-term assessment of efficiency of change of antiangiogenic medicine in actual practice was a research objective. Two groups of examinees with a neovascular age makulyarny degeneration and indications to the 6 th injection of inhibitor of angiogenesis are created. In the first group (7 patients, 9 eyes) carried out intravitrealny introduction of an aflibercept at an interval of a month, in the second group (8 patients, 8 eyes) – each 2 months. Estimated visual acuity according to tables of Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, thickness of the central retina according to an optical coherent tomography. At patients of the first group in 1 month after the 2 nd intravitrealny introduction of an aflibercept visual acuity significantly hasn’t changed: increase according to tables of ETDRS has made 1±6 signs. Thickness of the central retina opposite has authentically decreased (p<0,05) by 137±223 microns. At patients of the second group in 1 month after the 2nd intravitrealny introduction of an aflibercept of significant changes of visual acuity according to tables of Early Treatment Diabetic Retinopathy Study hasn’t occurred (p>0,05). Unlike the first group of reliable reduction of thickness of the central retina it is noted, average decrease has made 24±82 microns (p>0,05). Thus change of medicine for antiangiogenic therapy doesn’t give increase in visual functions. At the same time, monthly introduction of an aflibercept leads to significant decrease in thickness of the central retina and provides significantly the best anatomic result, than introduction at an interval of two months that can affect visual acuity maintenance duration in the long term.

Full Text

Введение.

Одной из ведущих причин инвалидности по зрению у взрослого населения является возрастная макулярная дегенерация (ВМД), особенно ее неоваскулярная форма [4, 20].

В настоящее время доказана ведущая роль в патогенезе неоваскулярной ВМД нарушений регуляции эндотелиального сосудистого фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) [11, 21]. Интравитреальное введение (ИВВ) ингибиторов VEGF является эффективным методом лечения этого заболевания, способным приводить к улучшению зрения [9, 15, 18, 19, 22]. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы два ингибитора ангиогенеза для интравитреального применения – ранибизумаб и афлиберцепт [1, 3]. Накопленный большой опыт применения ранибизумаба обозначил проблему резистентности или тахифилаксии неоваскулярной ВМД к антиангиогенной терапии [2, 6, 10, 12, 13, 16, 22]. Регистрация в Российской Федерации в 2016 году афлиберцепта представляется наиболее перспективным путем решения проблемы тахифилаксии за счет смены ингибитора ангиогенеза.

Цель исследования. На основании функциональных и анатомических критериев оценить краткосрочную эффективность перехода на афлиберцепт при тахифилаксии неоваскулярной ВМД к ранибизумабу в реальных условиях.

Материалы и методы.

 Критерии включения пациентов в исследование: диагноз неоваскулярная ВМД; необходимость продолжения антиангиогенной терапии после 5 ИВВ ранибизумаба; острота зрения не ниже 0,1; соблюдение комплаенса диспансерного наблюдения. Критерии исключения пациентов из исследования: получение любого иного лечения по поводу неоваскулярной ВМД; наличие сопутствующих офтальмологических заболеваний, вызывающих снижение зрения (глаукома, пролиферативная диабетическая ретинопатия); наличие иной офтальмологической патологии, сопровождающейся макулярным отеком (деабетический макулярный отек (ДМО), миопическая хориоидальная неоваскуляризация и т.п.); выполнение в период исследования любой операции на глазах (удаление катаракты, витрэктомия и т.п.). Из 736 пациентов с диагнозом неоваскулярная ВМД, находившихся под наблюдением в клинике офтальмологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова с декабря 2008 по август 2016 года, критериям включения в исследование соответствовали 15 пациентов (17 глаз), из которых были сформированы две группы. В 1-ю группу вошли 7 пациентов (9 глаз), средний возраст 63,4±11,8 лет, во 2-ю группу – 8 пациентов (8 глаз), средний возраст 65,2±13,4 лет.

Пациентам 1-й группы реализовали протокол лечения впервые выявленной ХНВ: три ИВВ афлиберцепта с интервалом в месяц. Пациентам 2-й группы реализовали протокол лечения в фазе поддержания: ИВВ афлиберцепта каждые 2 месяца с момента начала исследования.

Каждому пациенту определяли остроту зрения по таблицам Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) и максимальную толщину центальной сетчатки (МТЦС) с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) на томографе «RTVue 100» фирмы «Optovue, Fremont» (Соединенные Штаты Америки) в начале исследования и далее перед каждым ИВВ афлиберцепта.

Сравнение функциональных и анатомических критериев проводили в следующих контрольных точках: после 1-го ИВВ афлиберцепта (для пациентов 1-й группы срок этой контрольной точки составил 1 месяц, для пациентов 2-й группы – 2 месяца после начала антиVEGF-терапии); через 2 месяца после начала антиангиогенной терапии афлиберцептом: пациенты 1-й группы к этому моменту получили 2 ИВВ, пациенты 2-й группы – 1 ИВВ афлиберцепта; после 2-го ИВВ афлиберцепта (для пациентов 1-й группы срок этой контрольной точки составил 2 месяца, для пациентов 2-й группы – 4 месяца после начала антиVEGF-терапии).

Результаты и их обсуждение.

Исходная острота зрения в 1-й группе составила 22±19 знаков, во 2-й группе – 27±15 знаков (p>0,05). Исходная толщина центральной сетчатки в 1-й группе составила 431±202 мкм, во 2-й группе – 367±69 мкм (p>0,05).

Через 1 месяц после 1-го ИВВ афлиберцепта острота зрения у больных 1-й группы составила 21±19 знаков (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило – 1±8 знаков. ТЦС составила 313±100 мкм (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило – 117±145 мкм. Через 1 месяц после 2-го ИВВ афлиберцепта острота зрения составила 23±19 знаков (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило +1±6 знаков. ТЦС составила 294±40 мкм (p<0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило – 137±223 мкм.

Динамика изменений остроты зрения в 1-й группе за весь период исследования представлена на рисунке 1.

 

Рис. 1. Динамика изменений остроты зрения в1-й группе

 

После 1-го ИВВ афлиберцепта улучшение остроты зрения наблюдалось в 4 случаях (44,4%), ухудшение – в 4 случаях (44,4%), отсутствие динамики – в 1 случае (11,2%); после 2-го ИВВ афлиберцепта улучшение остроты зрения наблюдалось в 3 случаях (33,3%), ухудшение – в 4 случаях (44,4%), отсутствие динамики – в 2 случаях (22,3%).

Динамика изменений толщины центральной сетчатки в 1-й группе за весь период исследования представлена на рисунке 2.

 

Рис. 2. Динамика изменений ТЦС в 1-й группе

 

После 1-го ИВВ афлиберцепта уменьшение ТЦС наблюдалось в 5 случаях (55,5%), увеличение ТЦС – в 1 случае (12,2%), отсутствие динамики ТЦС – в 3 случаях (33,3%); после 2-го ИВВ афлиберцепта уменьшение ТЦС наблюдалось в 5 случаях (55,6%), увеличение ТЦС – в 2 случаях (22,2%), отсутствие динамики ТЦС – в 2 случаях (22,2%).

Через 1 месяц после 1-го ИВВ афлиберцепта острота зрения у больных 2-й группы составила 29±16 знаков (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило +2±2,5 знака. ТЦС составила 311±92 мкм (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило – 27±64 мкм. Через 1 месяц после 2-го ИВВ афлиберцепта острота зрения составила 29±17 знаков (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило +2±5 знаков. ТЦС составила 313±55 мкм (p>0,05), изменение по сравнению с исходными данными составило – 24±82 мкм.

Динамика изменений остроты зрения во 2-й группе за весь период исследования представлена на рисунке 3.

 

Рис. 3. Динамика изменений остроты зрения во 2-й группе

 

После 1-го ИВВ афлиберцепта улучшение остроты зрения наблюдалось в 4 случаях (50,0%), ухудшение – в 1 случае (12,5%), отсутствие динамики – в 3 случаях (37,5%); после 2-го ИВВ афлиберцепта улучшение остроты зрения наблюдалось в 1 случае (12,5%), ухудшение – в 2 случаях (25,0%), отсутствие динамики – в 5 случаях (62,5%).

Динамика изменений толщины центральной сетчатки во 2-й группе за весь период исследования представлена на рисунке 4.

 

Рис. 4. Динамика изменений ТЦС во 2-й группе

 

После 1-го ИВВ афлиберцепта уменьшение ТЦС наблюдалось в 4 случаях (50,0%), увеличение ТЦС – в 3 случаях (37,5%), отсутствие динамики ТЦС – в 1 случае (12,5%); после 2-го ИВВ афлиберцепта уменьшение ТЦС наблюдалось в 4 случаях (50,0%), увеличение ТЦС – в 4 случаях (50,0%).

В условиях реальной антиангиогенной терапии, которые существенно отличаются от условий многоцентровых исследований, тахифилаксия и резистентность могут быть обусловлены большим разнообразием клинических проявлений заболеваний, различными стадиями их развития на момент начала лечения, наличием другой офтальмологической патологии, способной влиять на эффективность лечения, неполным комплаенсом в режиме диспансерного наблюдения и лечения [2, 5]. Путями решения проблемы тахифилаксии и резистентности являются увеличение дозы лекарственного препарата, увеличение частоты лечебных процедур или смена лекарственного препарата [16]. В западной литературе появился и активно используется термин «switching», под которым понимают смену ингибитора ангиогенеза для регулярной антиангиогенной терапии [8, 17]. Анатомический эффект от смены ингибитора ангиогенеза с ранибизумаба на афлиберцепт в виде достоверного уменьшения ТЦС по данным ОКТ отмечают все авторы [7, 10, 14, 22]. Результаты функциональных изменений на фоне «switching» не столь однозначны [7, 10, 14, 22].

В данном исследовании показатели остроты зрения на 1-й контрольной точке оказались сопоставимы в обеих группах. В 1-й группе улучшение наблюдали у 44,4% пациентов, во 2-й группе – у 50%. По доле пациентов с ухудшением остроты зрения лучшие показатели были определены во 2-й группе (0%) по сравнению с 1-й группой (22,3%). Различия остроты зрения до и после 1-го ИВВ были также незначимы в обеих группах. Анатомический результат на 1-й контрольной точке по качественному критерию был также сопоставим в обеих группах: уменьшение ТЦС в 1-й группе выявлено у 55,5%, во 2-й группе – у 50% пациентов, хотя доля пациентов с увеличением ТЦС была больше во 2-й группе (37,5%) по сравнению с 1-й группой (12,2%). Показатели остроты зрения на 2-й контрольной точке оказались лучше во 2-й группе, где у 50% пациентов имело место улучшение остроты зрения, а пациентов с ухудшением не было вообще. В это же время в 1-й группе улучшение наблюдали у 33,3% пациентов, ухудшение – у 44,4%. Различия остроты зрения до и через 2 месяца после начала терапии афлиберцептом были незначимы в обеих группах. Анатомический результат на 2-й контрольной точке по качественному критерию был в целом сопоставим в обеих группах: уменьшение ТЦС в 1-й группе выявлено у 55,5%, во 2-й группе – у 50% пациентов, хотя доля пациентов с увеличением ТЦС была больше во 2-й группе (37,5%) по сравнению с 1-й группой (22,3%). Показатели остороты зрения на 3-й контрольной точке по качественному критерию улучшения остроты зрения оказались сопоставимы в обеих группах: 33,3% в 1-й группе и 37,5% во 2-й группе. Однако по критерию ухудшения зрения лучше были показатели во 2-й группе – 25% по сравнению с 44,4% в 1-й группе. Различия остроты зрения до и после 2-го ИВВ были незначимы в обеих группах. Анатомический результат на 3-й контрольной точке по качественному критерию улучшения был сопоставим в обеих группах: уменьшение ТЦС в 1-й группе выявлено у 55,5%, во 2-й группе – у 50% пациентов. По качественному критерию ухудшения в 1-й группе показатели были лучше – 22,2% по сравнению с 50% во 2-й группе. При этом только в 1-й группе различия в ТЦС до и после 2-го ИВВ афлиберцепта оказались значимы (p<0,05).

Заключение.

В ряде случаев тахифилаксия неоваскулярной ВМД к антиангиогенной терапии может быть преодолена сменой ингибитора ангиогенеза с ранибизумаба на афлиберцепт. По динамике остроты зрения ни один из протоколов смены ингибитора ангиогенеза не показал преимущества. По динамике толщины центральной сетчатки протокол применения афлиберцепта в виде ежемесячных ИВВ обеспечивает значимо лучший анатомический результат, чем введение с интервалом в два месяца, что может в перспективе отразиться на длительности поддержания остроты зрения.

×

About the authors

A. N. Kulikov

Kirov Military Medical Academy

Email: Gribanov84@ya.ru
Russian Federation, Saint-Petersburg

S. V. Sosnovsky

Kirov Military Medical Academy

Email: Gribanov84@ya.ru
Russian Federation, Saint-Petersburg

N. A. Gribanov

Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: Gribanov84@ya.ru
Russian Federation, Saint-Petersburg

R. D. Berezin

Kirov Military Medical Academy

Email: Gribanov84@ya.ru
Russian Federation, Saint-Petersburg

D. H. Oskanov

Kirov Military Medical Academy

Email: Gribanov84@ya.ru
Russian Federation, Saint-Petersburg

K. S. Ivanova

Kirov Military Medical Academy

Email: Gribanov84@ya.ru
Russian Federation, Saint-Petersburg

References

  1. Бикбов, М.М. Изменения центральной области сетчатки при влажной форме возрастной макулярной дегенерации после введения ранибизумаба / Р.Р. Файзрахманов, А.Л. Ярмухаметова // Вестн. офтальмол. – 2015. – № 131 (4). – С. 60–65.
  2. Бобыкин, Е.В. Влияние уровня комплаенса на эффективность антиангиогенной терапии неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации // Вестн. офтальмол. – 2014. – № 130 (4). – С. 88–96.
  3. Бойко, Э.В. Антиангиогенная терапия в офтальмологии / Э.В. Бойко [и др.] – СПб.: ВМА, 2013. – 292 с.
  4. Либман, Е.С., Комплексная характеристика инвалидности вследствие офтальмопатологии в Российской Федерации
  5. / Э.В. Калеева, Д.П. Рязанов. – Росс. офтальмол. – 2012. – № 5. – С. 24–26.
  6. Amoaku, W.M. Defining response to anti-VEGF therapies in neovascular AMD / W.M. Amoaku [et. al.] // Eye. – 2015. – Vol. 29. – Р. 721–731.
  7. Arcinue, C.A. One-year outcomes of aflibercept in recurrent or persistent neovascular age-related macular degeneration / C.A. Arcinue [et. al.] // Am. J. Ophthalmol. – 2015. – Vol. 159 (3). – Р. 426–36.
  8. Bakkal, B. Aflibercept Therapy for Exudative Age-related Macular Degeneration Resistant to Bevacizumab and Ranibizumab / B. Bakkal [et. al.] //Am. J. Ophthalmol. – 2013. – Vol. 156. – Р. 15–22.
  9. Batioglu, F. Short-term outcomes of switching anti-VEGF agents in eyes with treatment-resistant wet AMD / F. Batioglu [et. al.] // BMC Ophthalmol. – 2015. – Vol. 11; 15. – 40 р.
  10. Busbee, В. Twelve-Month Efficacy and Safety of 0.5 mg or 2.0 mg Ranibizumab in Patients with Subfoveal Neovascular Agerelated Macular Degeneration / B. Busbee [et. al.] // Ophthalmology. – 2013. – Vol. 120. – Р. 1046–1056.
  11. Chang, A.A. Intravitreal aflibercept for treatment-resistant neovascular age-related macular degeneration / A.A. Chang [et. al.] // Ophthalmology. – 2014. – Vol. 121. – Р. 188–192.
  12. Das, A. Therapy for ocular angiogenesis: Principles and Practice / A. Das, T. Friberg // Philadelphia: LWW. – 2011. – 377 р.
  13. Eghоj, M.S. Tachyphylaxis during treatment of exudative agerelated macular degeneration with ranibizumab / M.S. Eghоj, T.L. Sоrensen // Br. J. Ophthalmol. – 2012. – Vol. 96. – Р. 21–23.
  14. Gasperini, J.L. Bevacizumab and ranibizumab tachyphylaxis in the treatment of choroidal neovascularization/ J.L. Gasperini [et. al.] // Br. J. Ophthalmol. – 2012. – Vol. 96. – Р. 14–20.
  15. Grewal, D.S. Visual and anatomical outcomes following intravitreal aflibercept in eyes with recalcitrant neovascular age-related macular degeneration: 12-month results / D.S. Grewal [et. al.] //Eye. – 2014. – № 28. – Р. 895–899.
  16. Heier, J.S. Intravitreal Aflibercept (VEGF Trap-Eye) in Wet Age-related Macular Degeneration / J.S. Heier [et. al.] // Ophthalmology. – 2012. – Vol. 119. – № 12. – P. 2537–2548.
  17. Lazzeri, S. Aflibercept administration in neovascular age-related macular degeneration refractory to previous anti-vascular endothelial growth factor drugs: a critical review and new possible approaches to move forward / S. Lazzeri [et. al.] // Angiogenesis. – 2015. – Vol. 18. – Р. 397–432.
  18. Pinheiro-Costa, J. Switch to Aflibercept in the Treatment of Neovascular AMD: One-Year Results in Clinical Practice / J. Pinheiro-Costa [et. al.] // Ophthalmologica. – 2015. – 233 (3–4). – Р. 155–161.
  19. Rosenfeld, P.J. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration / P.J. Rosenfeld [et. al.] // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355 (14). – Р. 1419–1431.
  20. Schmidt-Erfurth, U. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-sixweek results of the VIEW studies / U. Schmidt-Erfurth [et. al.] // Ophthalmology. – 2014. – Vol. 121 (1). – Р. 193–201.
  21. Stahl, A. Anti-angiogenic therapy in ophthalmology / A. Stahl [et. al.] // Essentials in Ophtalmology. – Germany: Springer – 2016. – 193 р.
  22. Stewart, M.W. The expanding role of vascular endothelial growth factor inhibitors in ophthalmology / M.W. Stewart [et. al.] // Mayo Clin. Proc. – 2012. – Vol. 87. – Р. 77–88.
  23. Wykoff, С.С. Aflibercept treatment for patients with exudative agerelated macular degeneration who were incomplete responders to multiple ranibizumab injections (TURF trial) / С.С. Wykoff [et. al.] // Br. J. Ophthalmol. – 2014. – Vol. 98. – Р. 951–955.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig.1. Dynamics of changes in visual acuity in group 1

Download (60KB)
Indexing metadata
3. Fig.2. Dynamics of changes in TCV in group 1

Download (63KB)
Indexing metadata
4. Fig.3. Dynamics of changes in visual acuity in group 2

Download (61KB)
Indexing metadata
5. Fig.4. Dynamics of changes in TCV in group 2

Download (77KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2017 Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77762 от 10.02.2020.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies