Хемокины, их рецепторы и особенности развития иммунного ответа

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Дана общая характеристика хемокинам как белкам, участвующим в различных иммунофизиологических и иммунопатологических процессах. Отражены особенности их секреции, взаимодействия с профильными рецепторами, экспрессируемыми иммунокомпетентными клетками. Показан приоритетный принцип взаимодействия хемокинов с соответствующими рецепторами, а также преобладание конкретных цитокинов для развития иммунного ответа либо по Thl, либо по Th2-пути. Хемокины помимо обеспечения миграции лейкоцитов регулируют ангиогенез, стимулируют выход гемопоэтических предшественников в участки ишемии, а также регулируют развитие и пролиферацию В-лимфоцитов. Метаболизм хемокинов тесно связан с матриксными металлопротеиназами, которые осуществляют протеолиз хемокинов, изменяют транзит лейкоцитов. Они могут как инактивировать хемокины, так и расщеплять их, способствуя появлению антагонистов, связывающих рецептор без проведения сигнала.

Наряду с общими характеристиками хемокинов, описаны особенности участия хемокинов в развитии антибактериального и противовирусного иммунного ответов. Установлено, что ряд хемокинов, действуя через конкретные рецепторы, обеспечивают ангиогенез опухоли, способствуют прогрессированию опухолевого процесса как прямыми, так и опосредованными механизмами. Некоторые хемокины необходимы для метастазирования опухоли, обеспечивая распространение опухолевых клеток к органам, где экспрессируются для них соответствующие рецепторы. А другие хемокины, продуцируемые, в частности фибробластами, стимулируют выживание и рост неопластических клеток паракринным путем. Показана особая роль липопротеидов низкой плотности в индукции гладкомышечными и эндотелиальными клетками макрофагального хемотаксического протеина, интерлейкина-8, фракталкина в процессах атерогенеза.

Полный текст

Хемокины (хемотаксические цитокины) – небольшие катионные белки массой 8–10 кДа. По расположению цистеинов хемокины делятся на 4 семейства – С, СС, СХС и СХ3С (разделяются по особенностям химической структуры, а именно по конфигурации остатков цистеина (в однобуквенном обозначении С)). CC содержат два остатка цистеина подряд; ELR+CXC содержат в том же месте два остатка цистеина, разделённых вариабельной аминокислотой (АК) (X), перед ними расположены остатки глутамина (Е), лейцина (L), аргинина (R) – такие хемокины являются аттрактантами для нейтрофилов; ELR–-CXC содержат в том же месте два остатка цистеина, разделённых вариабельной АК (X), перед ними расположены другие АК. Такие хемокины являются аттрактантными для лимфоцитов; С содержит один остаток цистеина в гомологичном месте молекулы; СХХХС (или СХЗС) содержат два остатка цистеина, разделённых какими-либо 3 АК-остатками. Наиболее многочисленны СС и СХС семейства. Названия хемокинов могут быть связаны с функцией (макрофагальный хемотаксический протеин – МСР-1), клетками-продуцентами (тромбоцитарный фактор – PF-4), относиться к интерлейкинам (IL-8), а также иметь произвольный характер. В некоторых случаях название хемокина столь громоздко, что используется только аббревиатура (RANTES-Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted – хемокины, выделяемые T-клетками при активации). Перекрывающиеся эффекты хемокинов затрудняют в ряде случаев трактовку некоторых экспериментальных наблюдений. Важным обстоятельством является наличие у хемокинов специфических рецепторов класса GPCR (рецепторы, связанные с G-белками), через которые хемокины осуществляют свои эффекты. Хорошо известно, что хемокины регулируют биологическую активность практически всех иммунокомпетентных клеток. Так эотаксины активны преимущественно в отношении эозинофилов, MIP-1 (макрофагальный белок воспаления) активирует моноциты и макрофаги, RANTES регулируют активность лимфоцитов, а IL-8 – нейтрофилов [8, 18]. Однако интимные механизмы развития их эффектов описаны недостаточно и не вполне системно. Поэтому нами принято решение описать основные хемокины, точки их приложения, универсальность эффектов и особенности развития иммунного ответа с их участием.
Как правило, хемокин способен связываться с несколькими рецепторами, в то же время отдельный рецептор может взаимодействовать с несколькими хемокинами. Важным свойством хемокинов является способность связывать гликозаминогликаны (ГАГ) внеклеточного матрикса и клеточных мембран (прежде всего – эндотелиальных клеток) [26, 38].

Взаимодействие хемокинов с представленными на мембране эндотелия протеогликанами способствует фиксации высоких концентраций продуцируемых хемокинов на поверхности эндотелиальных клеток микрососудистого русла [16, 21]. Хемокины, закрепленные на поверхности эндотелия, обеспечивают адгезию лейкоцитов как конститутивно, так и при воспалении [15, 20]. Возможность существовать в ГАГ-связанной форме увеличивает резистентность хемокинов к протеолизу. Способность к образованию устойчивого комплекса с ГАГ чрезвычайно важна для биологической активности хемокина. Так, RANTES и МIР-1, имеющие мутации в регионах, кодирующих связь с ГАГ, полностью теряют способность привлекать лейкоциты in vivo. В настоящее время описано пять видов рецепторов CXCR. Достаточно изученные – CXCR1 и CXCR2, которые экспрессируются как на нейтрофилах, моноцитах, тучных клетках и CD8+-лимфоцитах, так и на эндотелиальных и эпителиальных клетках. Рецепторы имеют высокую степень гомологии (до
77%). Наибольшие различия отмечены в N-конце (ответственном за связь с лигандом), трансмембранном домене и в С-конце. Трансмембранный сигнал через CXCR1 и CXCR2 активирует многие антимикробные функции нейтрофилов, включая хемотаксис, дегрануляцию и респираторный взрыв [10, 12, 15, 24].

Для хемокинов характерен приоритетный принцип взаимодействия с рецепторами. Так, IL-8 действует через рецепторы, представленные наиболее интенсивно на нейтрофилах. Однако и клетки эндотелия, базофилы, Thl-лимфоциты, эозинофилы, дендритные и тучные клетки также экспрессируют рецепторы для IL-8. IL-8 известен и как проангиогенный фактор, обладающий хемотаксической активностью в отношении эндотелиальных клеток. Этот эффект обусловлен активацией и повышением проницаемости эндотелия через CXCR1 и CXCR2. Таким образом, IL-8 способен как активировать эндотелий, так и выступать фактором аутокринной стимуляции. Роль IL-8 при инфекционных поражениях слизистых обусловлена обеспечением взаимодействия эпителия и нейтрофилов. В эксперименте введение антител к IL-8 приводило к блокированию миграции нейтрофилов через инфицированный эпителий. Установлено, что для IL-8 существуют высокоафинные и низкоафинные рецепторы [24, 27, 36, 42]. Благодаря CXCR1 и CXCR2 нейтрофилы даже после стимуляции N-формил-метионил-лейцил-фенилаланилом (fMLP), субкомпонентом комплемента С5а, лейкотриеном В4 остаются восприимчивыми к IL-8. CXCR1 и CXCR2 в равной степени экспрессированы на нейтрофилах, в то время как на моноцитах и лимфоцитах лучше представлен CXCR2 [19, 29].

Эотаксины.

В физиологических условиях эотаксин и эотаксин-2 конститутивно экспрессируются в желудочно-кишечном тракте и тимусе, а также отдельными тканями в незначительных количествах [22, 25]. Эотаксин способствует насыщению тканей эозинофилами. Накопление эозинофилов в периферической крови и тканях – важная особенность многих патологических состояний, включая атопические расстройства (аллергический ринит, бронхиальная астма и экзема), паразитарные инфекции, отдельные коллагенозы [28, 39]. Эотаксин имеет высокую степень гомологии с МСР-1. Эотаксин-2 был открыт несколько позже эотаксина, он имеет 39% гомологии с ним. Установлено, что в раннюю фазу проэозинофильной активности ведущую роль играет эотаксин, а эотаксин-2 доминирует в позднюю фазу [25, 34]. МIР-1α и MIP-1β были открыты в 1988 г. в супернатантах макрофагов мыши, стимулированных эндотоксином. В дальнейшем установлено, что МIР-1α и MIP-1β различные, но со сходными по составу белками, имеющими до 68% гомологии [32].

Таким образом, при достаточно близкой структуре хемокинам свойственны различные биологические эффекты. Так, хемокины, связывающие CXCR3 (MIG/ CXCL9, IP-10/CXCL10, ITAC/CXCL11), оказывают хемотаксический эффект на натуральные киллеры, макрофаги, Ти В-лимфоциты [16, 17]. Относительно экспрессии CXCR3 Thl-лимфоциты первоначально считались доминирующей популяцией, в то время как для Th2 специфичными считались CCR3, CCR4 и CCR8 [20, 37, 40]. В дальнейшем, однако, строгой дихотомии относительно принадлежности CXCR3 к Thl либо Th2-ответу не выявлено. Различия носили в большей степени количественный, а не качественный характер, то есть хемокины способны различными путями стимулировать развитие иммунного ответа как по Thl, так и по Th2-пути. В таблице представлены обобщенные данные из литературы об хемокинах и их рецепторах.
Система хемокинов чрезвычайно важна для противовирусной защиты. Она способствует миграции эффекторных клеток в очаг инфекции, пролиферации CD4+-хелперов и CD8+-цитотоксических клеток. Активация «наивных» Т-лимфоцитов дендритными клетками, экспрессирующими вирусные антигены в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости, происходит при участии хемокинов. Плазмоцитоидные дендритные клетки (ПДК) человека – популяция, активно участвующая в противовирусном иммунитете. ПДК активно продуцируют IFN-α, а также экспрессируют TLR7и TLR9-рецепторы, распознающие односпиральную рибонуклеиновую кислоту и двуспиральную дезоксирибонуклеиновую кислоту соответственно. ПДК являются важным источником хемокинов, которые необходимы для создания хемотаксического градиента и последующего проникновения ПДК в ткани, где они продуцируют MIP-lα и другие хемокины. Большинство вирусов являются не только индукторами продукции хемокинов, но и некоторые компоненты жизнедеятельности вирусов являются лигандами для хемокиновых рецепторов [30, 33, 43].

 

Таблица. Хемокины и их рецепторы

Хемокин

Клетки-продуценты

Рецептор

Клеткимишени

MlP-lα CCL3

Индуцированно: лимфоциты, NK-клетки, моноциты, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, ДК Конститутивно: тромбоциты, CD34+костномозговые предшественники

CCR1, CCR5

Моноциты,

Т-лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы, NK-клетки

MIP-1β CCL4

Лимфоциты, макрофаги, моноциты, NK-клетки, эндотелий микрососудистого русла, васкулярные миоциты

CCR1, CCR5, CCR8

Моноциты,

Т-лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы, NK-клетки

RANTES CCL5

Эпителий, лимфоциты, тромбоциты

CCR1, CCR3, CCR5

Т-лимфоциты, NK-клетки, моноциты, эозинофилы, ДК, базофилы

Эотаксин CCL11

Эндотелий, фибробласты, макрофаги, эпителий бронхов, гладкомышечные клетки, хондроциты, эозинофилы

CCR3

Эозинофилы, тучные клетки, гладкомышечные клетки

Эотаксин-2 CCL24

Эпителий, моноциты/макрофаги

CCR3

Эозинофилы, тучные клетки, гладкомышечные клетки

IL-8 CXCL8

Все ядросодержащие клетки

CXCR1, CXCR2

Нейтрофилы, моноциты

Помимо вирусных инфекций хемокины также участвуют в патогенезе бактериального воспаления. Хемокины СХС-семейства (CXCLl/GRO-α, CXCL2/ GRO-β, CXCL3/GRO-γ, CXCL5/ENA-78, CXCL6/GCP-2 и CXCL8/IL-8) являются мощными нейтрофильными хемоаттрактантами как in vivo, так и in vitro. Существуют данные об антибактериальных свойствах перечисленных хемокинов при легочных инфекциях. Подавление в эксперименте секреции этих хемокинов снижало приток нейтрофилов в ответ на бактериальную инфекцию: Е. coli, L. pneumophila, P. aeruginosa, К. рneumoniaе и Bordetella bronchiseptica [22, 24, 31]. Эти хемокины продуцируются различными типами клеток, включая как лейкоциты, так и резидентные клетки. Хемокины семейства СХС индуцируют сигнальный каскад через рецепторы, как на поверхности лейкоцитов, так и через клетки эпителия и эндотелия [21, 32].

Хемокины семейства СХС помимо обеспечения миграции лейкоцитов, регулируют ангиогенез, стимулируют выход гемопоэтических предшественников в участки ишемии, а также регулируют развитие и пролиферацию В-лимфоцитов [2, 17]. Члены СХС семейства характеризуются способностью связывать несколькими лигандами один рецептор. Это позволяет паре хемокин/рецептор обеспечивать исключительно точную настройку иммунной системы для развития высокоспецифичного иммунного ответа. Многие СХС хемокины способны к димеризации как между двумя одинаковыми молекулами (гомодимер), так и путем образования гетеродимеров. Димеризация обеспечивает изменения химических свойств хемокинов. Олигомеры способны к быстрой связи с ГАГ, что критически важно для биологических эффектов хемокинов. В то же время описаны мутации сайтов связывания ГАГ для трех хемокинов CCL2/MCP-1, CCL4/MIP-lβ и CCL5/RANTES [12, 20]. Указанные мутации приводят к неспособности привлекать лейкоциты in vivo. Установлено, что CXCL12/SDF-lα, действуя через CXCR4, обеспечивает ангиогенез опухоли. Было показано, что CXCR4 способствует прогрессированию опухолевого процесса как прямыми, так и опосредованными механизмами. CXCR4 необходим для метастазирования опухоли, так как обеспечивает распространение опухолевых клеток к органам, где экспрессируется CXCL12/SDF-lα. В то же время продуцируемый фибробластами CXCL12/SDF-lα сам по себе способен стимулировать выживание и рост неопластических клеток паракринным путем [7, 14]. Однако есть исключения. Так, клеточные линии рака почки не экспрессируют CXCL12/SDF-lα, в то время как рецептор является функционально активным. В других случаях опухолевого роста CXCR4, хотя и присутствует, но не способствует ангиогенезу, в то время как нейтрализация CXCR4 и CXCL12/SDF-lα снижает метастазирование in vivo, но не уменьшает размер первичного очага. При опухолевом росте повышение продукции СХС хемокинов первоначально вызывается воспалительными причинами, а в дальнейшем является следствием гипоксии микроокружения опухоли, что и приводит к стимуляции ангиогенеза и прогрессу опухоли [1, 3, 23]. Выявлено участие CXCL8/IL-8 в неоваскуляризации и росте опухоли при карциноме яичников. В клеточных линиях плоскоклеточного рака легкого при низкой продукции CXCL8/IL-8 и высокой – CXCL10/IP-10 не отмечается активного роста опухоли при пересадке мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Однако при высокой продукции CXCL8/IL-8 упомянутыми клетками введение мышам антител к CXCL8/IL-8 либо CXCL10/IP-10 замедляло опухолевый рост и метастазирование [3, 6, 33]. Было продемонстрировано, что СХС хемокины играют и значительную роль в патогенезе рака простаты и карциномы почки [35]. Однако СХС хемокины с участием IFN-γ ингибируют пролиферацию эндотелия, хемотаксис и активацию Thl-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, дендритных клеток и гемопоэз в целом [5, 41, 43].

Взаимодействие CXCR3 и соответствующих лигандов – ключевой момент для противоопухолевого иммунитета, а также подавления ангиогенеза при некоторых опухолях [16, 29]. CXCR3 обеспечивает ангиостатическую активность PF-4/CXCL4, MIG/CXCL9, IP-10/CXCL10 и ITAC/CXCL11 на клетках микрососудистого русла [35, 42]. Хемокины, продуцируемые клетками опухоли, могут снижать иммуногенность неопластического процесса. Существуют данные о продукции клетками карциномы яичника MCP-1/ CCL2 и RANTES/CCL5. MCP-1/CCL2 был локализован в эпителиальной области опухоли, а его уровень коррелировал с количеством лимфоцитов и макрофагов внутри опухоли. RANTES/CCL5 был обнаружен в лейкоцитах, инфильтрирующих опухоль, и прямо соотносился с числом CD8+-лимфоцитов [33, 37]. Преобладание Th2-ответа является частой особенностью многих новообразований [6, 26].

Иммунопатогенез атеросклероза характеризуется отложением липидов в сосудистой стенке и хроническим воспалением. Концентрация хемокинов, обеспечивающих приток лейкоцитов в ткани увеличивается при атеросклеторотических процессах как местно, так и системно. На ранних стадиях атеросклероза липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) индуцируют экспрессию МСР-1, фракталкина (представитель CX3C подсемейства хемокинов с тремя аминокислот-
ными остатками между С1 и С2 цистеинами в хемо- киновом домене. Вызывает хемотаксис моноцитов и секрециюGRO-α (growth-regulated protein alpha) гладкомышечными и эндотелиальными клетками) [11, 23]. ЛПНП при атерогенезе являются индукторами синтеза хемокинов макрофагами, которые являются основными источниками IL-8 в атеросклеротических бляшках [24]. Установлена особая роль IL-8 в транзите лейкоцитов при атеросклерозе. Так, IL-8 способствует повреждению сосудов, он в высоких концентрациях накапливается в стенке артерий, а зоной накопления является соединительнотканный матрикс и бляшки по сравнению с нормальной интимой [4, 11]. Также обнаружены высокие уровни IL-8 в пенистых клетках из атеросклеротической ткани, превышающие таковые в культивируемых моноцитах и макрофагах [23]. Активированные тромбоциты также могут быть продуцентами хемокинов (RANTES и PF-4) при адгезии к эндотелиальной выстилке. Взаимодействие фракталкина, RANTES и GRO-α с CX3CR1, CCR1 и CXCR2 приводит к плотной адгезии моноцитов к эндотелию [19].

Метаболизм хемокинов тесно связан с матриксными металлопротеиназами (ММП). ММП осуществляют протеолиз хемокинов, изменяя транзит лейкоцитов [7, 41]. ММП способны как инактивировать хемокины, так и расщеплять пептиды, способствуя появлению антагонистов, связывающих рецептор без проведения сигнала. В то же время некоторые хемокины после секреции способны усиливать свою биологическую активность. Было показано, что ММР-2 способна расщеплять SDF-1/CCL12, в результате чего появляется дефектный белок с выраженными нейротоксичными свойствами и хемотаксической активностью [30, 37]. Помимо ММР-2 инактивировать SDF-1/CCL12 способны ММР-1, ММР-3, ММР-9, ММР-13 и ММР-14 [28]. ММР-2 также способна нарушать мембранное связывание фракталкина/СХЗСЕ1, в дальнейшем превращая субстрат в функциональный антагонист [20], а ММР-9 – нарушать активность СХС-хемокинов. Так, PF-4/CXCL4 и GROа/CXCLl лизируются MMP-9 [32]. MIG/CXCL9 и IP-10/CXCL10 процессируются MMP-8 и MMP-9, что снижает хемотаксическую активность и ухудшает взаимодействие с внеклеточным матриксом [41]. ММП могут синтезировать все клетки сосудистой стенки, однако макрофаги являются ключевыми продуцентами фермента в атеросклеротической бляшке. Повышенные уровни ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-8, MMP-9, ММР-11, ММР-12, ММР-13 и ММР-14 были обнаружены в местах скопления макрофагов атеросклеротических бляшек [11, 20]. Таким образом, активность ММР и хемокинов при атеросклерозе является тесно связанной, а поиск взаимосвязей способен отразить интимные особенности иммунопатологического процесса атерогенеза.

Помимо ММП, при атеросклерозе велика роль Tollподобных рецепторов, через которые осуществляется инициация патологического процесса. Стимуляция макрофагов бляшки фибронектином, окисленными ЛПНП и гликозилированным коллагеном приводит к активации TLR, последующему запуску проапоптотических процессов, что заканчивается гибелью клетки [23, 30]. Многочисленные исследования показали тесную взаимосвязь TLR и хемокинов при атеросклерозе [33]. Блокирование антителами TLR2 приводило к достоверному снижению продукции IL-8/CXCL8 и MCP-1/CCL2. Однако, несмотря на выявленное участие в иммунопатогенезе атеросклероза хемокинов, их биологический эффект осуществляется только при непосредственном участии ММП и TLR [7, 40].

Таким образом, хемокины вовлечены в разнообразные физиологические и патофизиологические процессы. При переходе к патофизиологическим процессам имеет место нарушение баланса между стимулирующими и супрессирующими эффектами хемокинов. Следствием этого при инфекционных процессах может быть нарушение элиминации патогена, приводящее к активации аутоиммунных реакций. При опухолеассоциированных процессах хемокины способствуют процессам ангиогенеза и тем самым активируют опухолевый рост и метастазирование. Особенно важна роль хемокинов при атеросклерозе, который сопровождается выраженным нарушением функций эндотелиальных клеток (продуцентов хемокинов), нарушением преодоления лейкоцитами эндотелиального барьера, что в итоге приводит к формированию атеросклеротической бляшки.

Несомненно, хемокины являются одними из ведущих молекул и при других иммунопатологических процессах, в частности при аллергических реакциях и аутоиммунных процессах.

×

Об авторах

А. В. Москалёв

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: sofiarm@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. С. Рудой

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: sofiarm@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

В. Я. Апчел

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: sofiarm@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Адамян, Л.В. Сравнительная оценка содержания провоспалительных цитокинов в перитонеальной жидкости и периферической крови больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки / Л.В. Адамян [и др.] // Общественное здоровье и здравоохранение. – 2008. – № 4. – С. 55–59.
  2. Долгов, В.В. Клиническая лабораторная диагностика. Национальное руководство / В.В. Долгов, В.В. Меньшиков. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 928 с.
  3. Зуева, Е.Е. Представленность различных популяций лимфоцитов в периферической крови больных миомой матки / Е.Е. Зуева [и др.] // Мед. иммунология. – 2005. – № 5–6. – С. 532–542.
  4. Каменев, В.Ф. Особенности гуморального иммунитета в аорте и в локтевой вене у больных с хронической сердечной недостаточностью, возникшей на фоне ишемической болезни сердца / В.Ф. Каменев, И.Л. Стрельникова // Леч. дело. – 2010. – № 3. – С. 70–73.
  5. Кубенский, Г.Е. Параметры клеточного иммунитета у больных острым коронарным синдромом / Г.Е. Кубенский [и др.] // Клин. мед. – 2006. – Т. 84, № 2. – С. 32–35.
  6. Малышкина, А.И. Прогностическое значение иммунологического исследования перитонеальной жидкости у больных миомой матки / А.И. Малышкина [и др.] // Мед. иммунология. – 2005. – Т. 7, № 4. – С. 437–440.
  7. Морозова, Е.Б. Прогностическая значимость генного полиморфизма ММП-1, ММП-3 и MTHFR в развитии лейомиомы матки / Е.Б. Морозова [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. – 2005. – Т. 54. – Вып. 3. – С. 54–59.
  8. Москалёв, А.В. Лабораторные методы оценки иммунного статуса / А.В. Москалёв, В.Н. Цыган, А.В. Чечеткин // Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике. – 3-е изд., испр. доп., т. 2. – М.: Гэотар-Медиа, 2013. – С. 243–328.
  9. Москалёв, А.В. Гетерогенность цитокинов в иммунопатогенезе язвы двенадцатиперстной кишки, эрозивных и хронических гастритов, ассоциированных с наследственными нарушениями соединительной ткани / А.В. Москалёв, А.С. Рудой, В.Я. Апчел // Вестн. Росс. воен. мед.-акад. – 2015. – № 1 (49). – С. 101–110.
  10. Москалев, А.В. Роль нейтрофильных гранулоцитов в иммуновоспалительном процессе / А.В. Москалев [и др.] // Вестн. Росс. воен. мед.-акад. – 2016. – № 4 (56). – С. 191–195.
  11. Мустафина, О.Е. Цитокины и атеросклероз: молекулярные механизмы патогенеза / О.Е. Мустафина, Я.Р. Тимашева // Молекулярная медицина. – 2008. – № 1. – С. 56–64.
  12. Онищенко, Г.Г. Генетический полиморфизм при инфекционных болезнях / Г.Г. Онищенко [и др.] // Вестн. Росс. воен. мед.-акад. – 2008. – № 3 (23). – С. 16–36.
  13. Останин, А.А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / А.А. Останин, Е.Р. Черных // Цитокины и воспаление. – 2005. – Т. 4, № 2. – С. 25–32.
  14. Рябова, Л.В. Местные и системные иммунные механизмы хронического воспаления у больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести / Л.В. Рябова, А.В. Зурочка, СВ. Хайдуков // Мед. иммунология. – 2009. – Т. 11, № 2–3. – С. 169–176.
  15. Старикова, Э.А. Изменения профиля секретируемых хемокинов эндотелиальных клеток и моноцитов при разных условиях кокультивирования / Э.А. Старикова [и др.] // Бюлл. экспер. биол. и мед. – 2010. – Т. 150, № 10. – С. 420–423.
  16. Akalin, E. Glomerular infiltration by CXCR3+ ICOS+ activated T cells in chronic allograft nephropathy with transplant glomerulopathy / E. Akalin [et al.] // Am. J. Transplant. – 2003. – Vol. 3. – P. 1116–1120.
  17. Allan, S.E. Activation-induced FOXP3 in human T effector cells does not suppress proliferation or cytokine production / S.E. Allan [et al.] // Int. Immunol. – 2007. – Vol. 19, № 4. – P. 345–354.
  18. Allen, S.J. Chemokine: receptor structure, interactions, and antagonism / S.J. Allen, S.E. Crown, T.M. Handel // Annu. Rev. Immunol. – 2007. – Vol. 25. – P. 787–820.
  19. Antonelli, A. Age-dependent changes in CXC chemokine ligand 10 serum levels in euthyroid subjects / A. Antonelli [et al.] // J. Interferon. – 2005. – Vol. 25. – P. 547–552.
  20. Antonelli, A. Increase of CXC chemokine CXCL10 and CC chemokine CCL2 serum levels in normal ageing / A. Antonelli [et al.] // Cytokine. – 2006. – Vol. 34. – P. 32–38.
  21. Beck, L.A. Functional analysis of the chemokine receptor CCR3 on airway epithelial cells / L.A. Beck [et al.] // J. Immunol. – 2006. – Vol. 177, № 5. – P. 3344–3354.
  22. Haley, K.J. Ontogeny of the eotaxins in human lung / K.J. Haley [et al.] // Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. – 2008. – Vol. 294, № 2. – P. 214–224.
  23. Hansson, G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease / G.K. Hansson // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 1685–1695.
  24. Hartl, D. Infiltrated neutrophils acquire novel chemokine receptor expression and chemokine responsiveness in chronic inflammatory lung diseases / D. Hartl [et al.] // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 8053–8067.
  25. Komiya, A. Concerted expression of eotaxin-1, eotaxin-2, and eotaxin-3 in human bronchial epithelial cells / A. Komiya [et al.] // Cell. Immunol. – 2003. – Vol. 225. – P. 91–100.
  26. Lacoma, A. Biomarkers in the management of COPD / A. Lacoma, C. Prat, F. Andreo // Eur. Respir. Rev. – 2009. – Vol. 18. – P. 96–104.
  27. Lasagni, L. An alternatively spliced variant of CXCR3 mediates the inhibition of endothelial cell growth induced by IP-10, Mig, and I-TAC, and acts as functional receptor for platelet factor 4 / L. Lasagni [et al.] // J. Exp. Med. – 2003. – Vol. 11. – P. 1537–1549.
  28. Lazzeri, E. CXCR3-binding chemokines: novel multifunctional therapeutic targets / E. Lazzeri, P. Romagnani // Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. – 2005. – Vol. 5. – P. 109–118.
  29. Lentsch, A.B. CXC chemokines and prostate cancer: growth regulators and potential biomarkers / A.B. Lentsch // Future Oncol. – 2006. – Vol. 5. – P. 651–658.
  30. Mansson, A. Role of atopic status in Toll-like receptor (TLR)7and TLR9-mediated activation of human eosinophils / A. Mansson, L.O. Cardell // J. Leukoc. Biol. – 2009. – Vol. 85, № 4. – P. 719–727.
  31. Mattaliano, M.D. LOX-1-dependent transcriptional regulation in response to oxidized LDL treatment of human aortic endothelial cells / M.D. Mattaliano [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. – 2009. – Vol. 296. – P. 1329–1337.
  32. Mause, S.F. Promoting monocyte recruitment on endothelium platelet microparticles: a transcellular delivery system for RANTES / S.F. Mause [et al.] // Circ. Res. – 2007. – Vol. 100. – P. 27–40.
  33. McCarron, М. Activated human neonatal CD8+ T cells are subject to immunomodulation by direct TLR2 or TLR5 stimulation / M. McCarron, D.J. Reen // J. Immunol. – 2009. – Vol. 182, № 1. – P. 55–62.
  34. Niimi, K. TLR3-mediated synthesis and release of eotaxin-l/ CCLll from human bronchial smooth muscle cells stimulated with double-stranded RNA / K. Niimi [et al.] // J. Immunol. – 2007. – Vol. 178. – P. 489–495.
  35. Ochiel, D.O. Innate immunity in the female reproductive tract: role of sex hormones in regulating uterine epithelial cell protection against pathogens / D.O. Ochiel [et al.] // Curr. Womens Health Rev. – 2008. – Vol. 4. – P. 102–117.
  36. Pope, S.M. The eotaxin chemokines and CCR3 are fundamental regulators of allergen-induced pulmonary eosinophilia / S.M. Pope [et al.] // J. Immunol. – 2005. – Vol. 175, № 8. – P. 5341–5350.
  37. Quigley, M.F. CXCR5+ CCR7 – CD8 T cells are early effector memory cells that infiltrate tonsil В cell follicles / M.F. Quigley [et al.] // Eur. J. Immunol. – 2007. – Vol. 37, № 12. – P. 3352–3362.
  38. Sallusto, F. Understanding dendritic cell and T-lymphocyte traffic through the analysis of chemokine receptor expression / F. Sallusto, A. Lanzavecchia // Immunol. Rev. – 2000. – Vol. 177. – P. 134–140.
  39. Schober, A. Chemokine-like functions of MIF in atherosclerosis / A. Schober, J. Bernhagen, C. Weber // J. Mol. Med. – 2008. – Vol. 86. – P. 761–770.
  40. Shahrara, S. RANTES modulates TLR4-induced cytokine secretion in human peripheral blood monocytes / S. Shahrara [et al.] // J. Immunol. – 2006. – Vol. 177. – P. 5077–5087.
  41. Tam, E.M. Membrane protease proteomics: isotope-coded affinity tag MS identification of undescribed MT1-matrix metalloproteinase substrates / E.M. Tam [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA – 2004. – Vol. 101. – P. 6917–6922.
  42. Yamagata, T. Over expression of CD-lib and CXCR1 on circulating neutrophils: its possible role in COPD / T. Yamagata [et al.] // Chest – 2007. – Vol. 132. – P. 890–899.
  43. Ye, J. Regulation of PPAR-gamma function by TNF-alpha / J. Ye // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2008. – Vol. 374. – P. 405–408.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2017


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77762 от 10.02.2020.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах