Diagnosis and differential diagnosis of pulmonary sarcoidosis

全文:

Введение. Саркоидоз является мультисистемным гранулематозом неизвестной этиологии, гистологи- чески характеризующимся наличием в различных ор- ганах и тканях неказеозных эпителиоидно-клеточных гранулем [9]. В соответствии с клиническими реко- мендациями для установления диагноза «саркоидоз» необходимо критически сопоставить клинические и рентгенологические проявления болезни, гистоло- гическую картину (эпителиоидные гранулемы без некроза), а также активно исключить другие причины гранулематозных изменений [2, 5]. Несоблюдение алгоритма диагностики саркоидоза легких (СЛ), недооценка значимости гранулематозов известной этиологии (туберкулез и т. д.), как и переоценка рент- генологических данных, может привести к ошибочно- му суждению и определить неверную тактику лечения. Настоятельно рекомендуется выполнение «золотого стандарта» - гистологического исследования, при- чем предпочтение необходимо отдавать малотрав- матичным методикам (трансбронхиальная биопсия, исследование кожных элементов, периферических лимфоузлов и т. п.) [2, 7]. Диагностическая опора лишь на рентгенологические или только на гистологические критерии также может ввести врача в заблуждение. Если следовать требованиям руководящих доку- ментов, то при первичном контакте с больным с подозрением на СЛ необходимо выполнение следующего перечня исследований: - сбор анамнеза с тщательным анализом воз- действия факторов окружающей среды и профессии; - физикальное обследование; - обзорная рентгенография груди в прямой и бо- ковых проекциях; - исследование функции внешнего дыхания: спи- рометрия и определение диффузионной способности легких (ДСЛ); - клинический анализ крови, биохимические по- казатели крови: кальций, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза, щелочная фос- фатаза, креатинин, мочевина, общий анализ мочи; - компьютерная томография (КТ) груди; - электрокардиография (ЭКГ), по показаниям - мо- ниторирование по Холтеру; - эхокардиография (ЭХОКГ) с оценкой давления в легочной артерии; - бронхоскопия для забора промывных вод, биоп- сии слизистой оболочки бронхов, по показаниям - вы- полнение трансбронхиальной биопсии лимфоузлов; - исследование промывных вод бронхов на кисло- тоустойчивые микобактерии (КУМ); - туберкулиновые кожные пробы; - осмотр фтизиатра; ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 13 Клинические исследования - обследование у офтальмолога; - консультация торакального хирурга с планиро- ванием операционного получения гистологического материала (видеомедиастиноскопия, видеоторако- скопия) - при отсутствии возможности верификации иными малоинвазивными способами. Клинические проявления СЛ многообразны и не- специфичны, что затрудняет проведение дифференци- альной диагностики [5]. СЛ - это болезнь молодых. Пик заболеваемости приходится на возраст от 20 до 40 лет [9]. В 50% случаев течение СЛ длительное время не со- провождается никакими клиническими проявлениями, и заболевание может быть выявлено лишь при плановом флюорографическом исследовании. В зависимости от клинических проявлений выделяют острое, хроническое и генерализованное течение СЛ. Для острой формы (до 20% больных) характерны следующие симптомы: лим- фаденопатия средостения и периферических лимфати- ческих узлов, лихорадка, артралгии, узловатая эритема, боли в грудной клетке, непродуктивный кашель, одышка. Острое течение болезни может сопровождаться разви- тием поражения глаз в виде увеита, паротита, а также парезом лицевого нерва. В то же время наиболее часто встречается бессимптомное течение при первично-хро- нической форме болезни (40-50%). Лабораторные данные при СЛ малоинформативны. Исследование уровня ингибитора ангиотензинпрев- ращающего фермента, общего кальция связано с активностью процесса и применяется в основном для оценки эффективности терапии [7]. Рентгенография груди является ведущим методом в первичной диагностике, а также при динамическом наблюдении и оценке эффективности лечения СЛ. Рентгенологическая картина I стадии СЛ характери- зуется симметричным увеличением лимфатических узлов средостения с четкими и ровными контурами. При одностороннем процессе повышается вероят- ность наличия другого заболевания (лимфома, рак). Со временем у каждого 5-го пациента отмечается кальцификация внутригрудных лимфоузлов. Для II стадии СЛ характерна гиперплазия внутри- грудных лимфатических узлов в сочетании с двусто- ронними диффузными интерстициальными изменени- ями в виде мелких перилимфатических узелков (1-5 мм) в верхних и средних отделах легких. СЛ III стадии проявляется интерстициальными изменениями без лимфаденопатии. IV стадия связана с развитием фиброза паренхимы легких, формированием трак- ционных бронхоэктазов, кист - рентгенологическая картина «сотового легкого». КТ позволяет детально визуализировать структурные изменения органов грудной клетки. В ряде случаев, особенно при подо- зрении на генерализованные формы СЛ, возникает необходимость проведения позитронно-эмиссионной томографии. Анатомическая локализация тканей с повышенным накоплением радиофармпрепарата по- зволяет получить достоверную информацию не только об объеме поражения, но и об активности саркоидного процесса [6, 9]. Исследование вентиляционной функции легких (ВФЛ) - важнейшая методика в диагностике СЛ. Диапазон вентиляционных нарушений при данном заболевании достаточно широк. Для СЛ I-II стадий ВФЛ может быть в норме. Гранулематозное воспаление слизистой оболочки бронхов зачастую сопровождается обструктивными на- рушения спирограммы. Снижение объемных показате- лей легких сопутствует фиброзной перестройке легочной ткани и регистрируется на III-IV стадиях [7, 9]. Снижение ДСЛ характерно для прогрессирующего СЛ с формированием сотового легкого. Начальное на- рушение ДСЛ при отсутствии клинических признаков дыхательной недостаточности может служить ранним маркером неблагоприятного течения заболевания. Изменения в газовом составе крови могут быть вы- явлены при измерении сатурации в покое либо при пробе с физической нагрузкой. Гистологическая верификация - ключевое звено диагностики. Морфологическую верификацию диа- гноза следует проводить во всех случаях сразу после выявления рентгенологических изменений независи- мо от наличия или отсутствия клинических проявле- ний. Чем острее процесс и меньше его длительность, тем больше вероятность получения биоптата с типич- ными для этого заболевания неказеифицированными эпителиоидноклеточными гранулёмами (рис. 1). В диагностике СЛ обязательным является выпол- нение бронхологического исследования [5, 7]. При бронхоскопии преследуют несколько целей: 1. Выполнение чрезбронхиальной биопсии лёгких и лимфоузлов средостения под рентгенологическим или эндоультразвуковым контролем. 2. Прямая биопсия путем скусывания измененной слизистой бронхов щипцами. 3. Бронхоальвеолярный лаваж для цитологиче- ского исследования (отношение CD4/CD8), окраски бронхиальных смывов на кислотоустойчивые мико- бактерии. В ряде случаев применение эндоскопических методик ограничено. В таких ситуациях определяют показания для хирургической биопсии легочной ткани и лимфатических узлов средостения. Наиболее часто используются малоинвазивные вмешательства, такие как видеоторакоскопия (ВТС) и медиастиноскопия. Рис 1. Неказеифицированные эпителиоидно- клеточные гранулемы в лимфатическом узле. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×40 14 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования По результатам получения всесторонней клиниче- ской, лабораторной, рентгенологической и гистологиче- ской картины заболевания проводят дифференциальную диагностику. СЛ I стадии необходимо дифференцировать с лимфопролиферативными заболеваниями, туберку- лезом лимфатических узлов средостения, метастазами рака бронха (предстательной железы, желудка, яичников) в лимфатические узлы средостения. Дифференциальная диагностика II и III стадий СЛ чаще всего проводится со следующими заболеваниями: опухолевые процессы в легких (первичный или вторичный канцероматоз легких, бронхоальвеолярный рак), диссеминированный тубер- кулез легких, пневмокониозы, проявления сердечной не- достаточности, микобактериозы, грибковые заболевания легких. IV стадию СЛ необходимо дифференцировать с исходом других интерстициальных заболеваний легких, хронической обструктивной болезнью легких тяжелого течения, рецидивирующей тромбоэмболией легочной артерии [1, 5, 7, 9]. В ряде случаев требуется проведение дифферен- циальной диагностики с саркоидными реакциями ле- гочной ткани на различные факторы внешней среды. Формирование саркоидоподобных гранулем в легких может быть результатом применения интерферонов в лечении вирусных гепатитов, при онкозаболеваниях лег- ких, лекарственных поражениях органов дыхания и т. п. Главные отличия саркоидных реакций от собственно СЛ заключаются в том, что процесс носит строго локализо- ванный характер, отсутствует системность поражения, а также имеются причинные факторы возникновения гранулематозного воспаления легочной ткани [9]. Цель исследования. Обосновать и проана- лизировать трудности дифференциальной диа- гностики СЛ. Материалы и методы. Представлено 6-летнее клиническое наблюдение пациентки среднего воз- раста с диагнозом СЛ. Результаты и их обсуждение. Пациентка 57 лет поступила в 1-ю клинику (терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМА) 14.09.2017 г. При плановом флюорографическом обследовании 03.03.2011 г. было выявлено двусторон- нее усиление легочного рисунка, расширение корней легких. Самочувствие на тот момент было хорошим, жалоб не предъявляла. Обследовалась амбулаторно и в стационаре. При КТ груди от 25.03.2011 г. выявлялись об- ширные зоны консолидации легочной ткани с видимыми просветами бронхов, уменьшение верхних долей обоих легких, по всем полям легочной ткани имелись лентику- лярно-очаговые изменения в виде центрилобулярных и перилимфатических очажков на фоне утолщенного ин- терстиция, обнаружено увеличение бронхопульмональ- ных лимфоузлов с обеих сторон. Заключение: КТ-картина может наблюдаться при СЛ II стадии. Консультация фтизиатра (с исследованием инду- цированной мокроты на КУМ, выполнением туберку- линовой пробы): данных за туберкулез нет. Был сформулирован диагноз «СЛ II стадии». От предложенной ВТС-биопсии пациентка отказалась. По назначению терапевта принимала в течение года токоферол, пенток- сифиллин, флуимуцил. До 2015 г. чувствовала себя удов- летворительно. В конце 2015 г. на фоне перенесенного острого респираторного заболевания (ОРЗ) отметила появление непродуктивного кашля, одышки при до- ступных ранее нагрузках. Обследовалась амбулаторно, при рентгенографии груди выявлено прогрессирование интерстициальных изменений легких, диагностирована III стадия саркоидоза. Лечилась у фитотерапевта. С апреля 2017 г. после очередного ОРЗ почувствовала существенное ухудшение самочувствия в виде про- грессирования одышки в покое. В сентябре 2017 г. с подозрением на диссеминированный туберкулез легких обследовалась в противотуберкулезном диспансере. Диаскинтест от 07.09.2017 г. отрицательный. С 2011 г. скорость оседания эритроцитов (СОЭ) достигала 45 мм/ч, наблюдалась лейкопения - 3-2,5×109/л, лимфо- пения - 0,5-0,6×109/л, протеинурия до 0,3 г/л, а также снижение удельного веса мочи до 1005. Иммунологическое обследование от августа 2017 г.: антитела (АТ) к двуспиральной дезоксирибонукле- иновой кислоте, миелопероксидазе, протеиназе-3, антицитруллиновые АТ отрицательные; профиль экс- трагируемых ядерных АТ: выявлены антитела к SS-A 137 ед/мл (норма <25), SS-B 139 ед/мл (норма <25), а также антинуклеарный фактор (АНФ) 1:81920 с ячеистым ти- пом цитоплазматического свечения (норма до 1:160). При поступлении в 1-ю клинику (терапии усовер- шенствования врачей) ВМА предъявляла жалобы на одышку, слабость, сердцебиение при минимальной физической нагрузке, головную боль, усиливающу- юся при физических нагрузках, наличие язв на обеих голенях, покраснение кожи кистей рук. Из анамнеза известно, что в 1988 г. перенесла миокардит, подозревался ревматизм с формирова- нием митрального порока (после ангины развилась одышка). Осматривалась кардиохирургом, состояла под наблюдением кардиолога. В дальнейшем данных за порок сердца не получено. С 1992 г. диагности- рована варикозная болезнь нижних конечностей, в этом же году выполнена флебэктомия справа. В 2003 г. проведено химическое склерозирование вен левой нижней конечности, в 2015 г. - лазерное склерозирование вен слева. С 2003 г. периодически возникают трофические язвы на нижних конечностях, в связи с которыми получала местное лечение у хирурга. Наследственность неблагоприятная: у деда по материнской линии была бронхиальная астма с хронической дыхательной недостаточностью. Объективный статус: общее состояние относи- тельно удовлетворительное, сознание ясное, поло- жение активное. Питание повышенное (индекс массы тела=28 кг/м2). Кожный покров бледно-розовый, по передней поверхности обеих голеней в нижней трети трофические язвы под повязками. Синюшность дис- тальных фаланг кистей. Тургор кожи нормальный. Тем- пература 36,7оС. Цианоз губ. Периферические отеки ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 15 Клинические исследования до нижней трети голеней. Пульс равномерный, рит- мичный, 92 удара в минуту. Перкуторно расширение границ сердца влево до левой срединно-ключичной линии. При аускультации сердца звуки приглушены, акцент II тона на легочном стволе. Артериальное дав- ление 160/95 мм рт. ст. Грудная клетка бочкообразной формы. Частота дыханий - 26 в минуту. Перкуторно в симметричных участках грудной клетки определяется коробочный звук, притупление над нижними отделами легких с обеих сторон. При аускультации в симметрич- ных участках грудной клетки дыхание жесткое, пнев- москлеротические хрипы над базальными отделами обоих легких. Со стороны органов пищеварительной системы видимой патологии не выявлено. На ЭКГ определялся выраженный синусовый ритм, тахикардия до 98 ударов в минуту, вертикальное положение электрической оси сердца, гипертрофия левого предсердия (ЛП) и правого желудочка (ПЖ). Пульсоксиметрия - 92%. Общий анализ крови от 15.09.2017 г.: лейкоциты 4,9×109/л, эритроциты 5,25×1012/л, гемоглобин 143 г/л, тромбоциты 272×109/л, лимфоциты 14%, СОЭ 35 мм/ч. Общий анализ мочи от 15.09.2017 г.: удельный вес 1015, следы белка. При исследовании суточной протеинурии белок не обнаружен. В биохимическом анализе крови отмечено повышение С-реактивного белка до 7,83 мг/л, мочевины до 8,1 ммоль/л, АЛТ до 53,8 Е/л. АТ к вирусу иммунодефицита человека не выявлены. ЭХОКГ позволила выявить жидкость в левой плев- ральной полости. Расхождение листков перикарда в диастолу по контуру сердца до 5,5 мм. Уплощение и парадоксальное движение межжелудочковой пере- городки признак объемной перегрузки ПЖ. Толщи- на миокарда левого желудочка (ЛЖ) обычная. Зон локального нарушения кинетики миокарда ЛЖ нет. Расширены правое предсердие (48-59 мм), ПЖ (КДР - 38,5 мм), ствол легочной артерии (ЛА) = 26,5 мм. Стенки аорты, створки аортального и митрального клапана (МК) уплотнены, с кальцинатами. Крупный кальцинат в основании задней створки МК. Регурги- тация II степени на МК, III степени на трикуспидальном клапане. Нарушение диастолической функции ЛЖ, в ЛА давление повышено до 60 мм рт. ст. Рентгенография груди от 15.09.2017 г. (рис. 2). На фоне эмфизематозно измененной легочной ткани определяется уменьшение объема верхних долей с обеих сторон за счет грубых фиброзных измене- ний. Множественные фиброзные тяжи сочетаются с неправильной формы участками цирротического уплотнения (изменения более выражены справа). В нижних отделах легких сетчатая и тяжистая дефор- мация легочного рисунка. Корни фиброзно плотные, расширены, подтянуты вверх. Плевральные синусы свободные, справа и слева плевральные наложения, множественные плевродиафрагмальные спайки, смещающие купол диафрагмы вверх: справа на 2 межреберья, слева - на одно. Выраженная гипер- трофия ЛЖ сердца, увеличены ПЖ и ПП, дуга ствола ЛА. Дуга аорты уплотнена, развернута. Анализ пред- ставленных снимков от 2011 г. позволяет трактовать изменения в легких как СЛ IV стадии (?) с наличием фокусов уплотнения («инфильтратов») в верхних до- лях, быстрое течение заболевания, с развитием уже в 2016 г. выраженных фиброзных изменений. Комплексная диагностика ВФЛ от 18.09.2017 г.: выявлены резкие рестриктивные (общая емкость легких - 59% от должного, жизненная емкость легких - 46% от должного), обструктивные (объем форси- рованного выдоха за 1 секунду - 36% от должного) нарушения, снижение альвеолярного объема (46%), резкое снижение диффузионной способности легких (31%), рисунок 3. На спиральной КТ груди от 18.09.2017 г. наблюдается неравномерная пневматизация легочной ткани за счет участков гипо- и гипервентиляции. По всем легочным полям обоих легких определяются множественные очаги, расположенные перибронхо- васкулярно, диаметром до 4 мм. Ретикулярные из- менения в виде утолщения внутри- и междолькового а б Рис 2. Рентгенография груди от 15.09.2017 г.: а - прямая проекция; б - правая боковая проекция 16 1 (61) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Рис. 3. Кривая поток-объем и структура общей емкости легких. Выраженные рестриктивные нарушения вентиляционной функции интерстиция. Пневмофиброз, наиболее выраженный в прикорневых областях и в апикальных отделах правого легкого с формированием множественных плевро-пульмональных спаек. Стенки сегментарных и субсегментарных бронхов диффузно утолщены, уплотнены, просветы их деформированы, тракционно расширены. Внутригрудные лимфоузлы не увеличены. В полости перикарда свободная жидкость толщиной слоя до 11 мм. Заключение: КТ-признаки двусторон- ней мелкоочаговой лимфогенной диссеминации и выраженных фиброзных изменений наиболее веро- ятно соответствуют СЛ IV стадии, менее вероятно - идиопатическому легочному фиброзу. Свободная жидкость в перикарде (рис. 4.). Осмотрена сосудистым хирургом, имеются при- знаки поверхностной формы варикозной болезни, данных за наличие окклюзирующего поражения ма- гистральных вен нижних конечностей не получено. Степень трофических нарушений не соответствует выраженности варикозной болезни. Сформулирован рабочий диагноз - СЛ IV стадии. Хроническое декомпенсированное легочное сердце. Дыхательная недостаточность I степени. В процессе обследования были получены противо- речивые данные. С одной стороны, характерные рент- генологические признаки формирования сотового легкого, с другой - прогрессирующего СЛ. В то же время обращает внимание системность поражения, что характерно для диффузных заболеваний соеди- нительной ткани (ДЗСТ): синдром Рейно, поражение почек, положительные иммунологические маркеры ДЗСТ, трофические кожные язвы, не соответствующие степени выраженности варикозной болезни, полисе- розиты, лейкопения и лимфопения. В связи с подозрением на системное заболевание соединительной ткани выполнено дообследование. При рентгеноскопии пищевода от 25.09.2017 г. уста- новлено, что пищевод проходим, нарушений моторики не выявлено, данных за специфическое поражение пищевода не имеется. Капилляроскопия ногтевого ложа от 22.09.2017 г. позволила выявить комбинацию из расширенных, извитых (местами штопорообраз- ных), гомогенно увеличенных капиллярных петель на фоне отека и усиления подсосочкового венозного сплетения, что наиболее характерно для капилляро- скопической картины при ДЗСТ (системная склеро- дермия, системная красная волчанка). Ревматоидный фактор достигал 59,48 МЕ/мл (нор- ма <14), АНФ на НЕр-2 клетках в титре 1:320 со све- чением ядра мелкогранулярного типа (норма<1:160), IgM к кардиолипину 50,54 MPL-ед/мл (норма <12), АТ к цитоплазме нейтрофилов IgA в титре 1:80 (норма <1:40). а б в г Рис. 4. Серия КТ-срезов груди: а -верхние отделы легких; б, в - средние отделы легких; г - нижние отделы легких ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (61) - 2018 17 Клинические исследования Таким образом, у пациентки с повышенным титром АНФ (1:81920) с цитоплазматическим типом свечения, Сent-A, Cent-B (+), легочными интерстициальными из- менениями с формированием диффузного фиброза, легочной гипертензией, рестриктивными нарушения- ми легочной вентиляции и снижением диффузионной способности легких, синдромом Рейно, кожным васку- литом, полисерозитом, лейкопенией и лимфопенией, нефропатией, установлен окончательный диагноз - перекрестный синдром: системная склеродермия с поражением легких (пневмофиброз, легочная ги- пертензия), кожи (кожный васкулит, синдром Рейно, капилляроскопические изменения); системная красная волчанка (лейкопения, лимфопения, АНФ 1:81920, анти- тела к кардиолипину, плеврит, перикардит, нефропатия). Заключение. Данный клинический случай пока- зателен в отношении трудности дифференциальной диагностики СЛ со синдромосходной патологией внутренних органов. ДЗСТ ткани не входят в перечень частых причин для диагностического поиска [1, 5, 9]. В практической деятельности приходится исключать туберкулез, лимфопролиферативные заболевания, онкопатологию. У обследованной нами пациентки развернутая картина ревматологической болезни проявилась через 4 года после дебюта. Причем сим- птомы поражения легких, дыхательная недостаточ- ность в клинической картине являлись лидирующими. Тем не менее невыполнение диагностического алго- ритма в полном объеме, отсутствие своевременного гистологического исследования привели к поздней диагностике серьезного заболевания. Первичная верификация саркоидоза требует мульти- дисциплинарного подхода с привлечением врачей широ- кого спектра специальностей: пульмонологов, рентгено- логов, фтизиатров, торакальных хирургов, морфологов, ревматологов. Этот список неполный и в зависимости от конкретной ситуации может быть расширен. Таким образом, не будет лишним напомнить о «трех китах» комплексной диагностики саркоидоза: клиника, рентгенологическое и гистологическое исследование. Врачебная тактика «нет гистологии - нет диагноза», на наш взгляд, должна применяться в каждом случае по- дозрения на саркоидоз легких и обязана стать «нормой жизни» в практике работы терапевта и пульмонолога.

作者简介

M Kharitonov

V Salukhov

V Kazantsev

S Shustov

A Bogomolov

Email: Bg-ab@mail.ru

A Nikolaev

M Toporkov

M Black

V Ivanov

I Menkov

K Asyamov

Yu Grozovsky

I Yarovenko

参考

补充文件