Nutritional support for acute pancreatitis. Review of clinical recommendations.

Abstract

Acute pancreatitis is one of the most common
pathologies of the gastrointestinal tract, which leads to pronounced
physical, emotional and economic consequences. Despite the introduction of modern equipment into clinical practice, the availability of laboratory and instrumental diagnostic methods, the treatment of patients with acute pancreatitis is still a rather difficult task.
One of the significant vectors in the treatment of this category of patients is the optimization of nutritional support.

Full Text

Острый панкреатит представляет собой широко распространенное заболевание, которое часто приводит к госпитализации пациента. Россия относится к группе стран с высокой заболеваемостью, более 80 случаев на 100,000 населения (по данным за 2019 год) [1].  Пик заболеваемости отмечается в 50-60 лет, смертность также увеличивается с возрастом. В целом смертность составляет примерно 1 % [2]. Однако у пациентов, у которых течение заболевания сопровождается полиорганной недостаточностью или развивается панкреонекроз смертность может достигать 15% [3]. В случае развития инфицированного панкреонекроза риск развития летального исхода увеличивается более, чем в два раза [4].  Отмечается также увеличение заболеваемости острым панкреатитом на фоне гипердислипидемии, которая в совокупности с увеличением распространенности метаболического синдрома способствует росту заболеваемости [5]. В 2022 году Iannuzzi с соавторами был опубликовали метаанализ, который включил в себя 44 исследования и был посвящен оценке временных тенденций заболеваемости острым панкреатитом в период с 1961 по 2016 год. Согласно этому метаанализу, общая заболеваемость острым панкреатитом увеличивается на 3,07% в год. Рост заболеваемости регистрировался в странах Северной Америки и Западной Европы, в странах Азии динамики не отмечалось [6].

По этиологии выделяют острый алкогольно-алиментарный панкреатит, на долю которого приходится приблизительно от 20 до 55% случаев в зависимости от региона, острый биллиардный панкреатит с распространенностью 35-45% случаев, острый травматический панкреатит, который развивается в 2-4 % случаев в результате травматизации поджелудочной железы в том числе в процессе проведения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии или оперативного вмешательства [7], [8]. В последнюю группу входят случаи острого панкреатита, которые развились на фоне целого ряда состояний, таких как аутоиммунные процессы, сосудистая недостаточность, васкулиты, лекарственные препараты, инфекционные заболевания, аллергические факторы, дисгормональные процессы при беременности и менопаузе, заболевания близлежащих органов. В зарубежных источниках так же выделяют идиопатический острый панкреатит, на долю которого приходится 15-20% случаев [7].

С точки зрения патофизиологии при панкреатите происходит локализованное повреждение поджелудочной железы, в основе которого лежит преждевременная активация трипсиногена и его превращение в трипсин не в просвете протока, а внутри ацинарной клетки. К этому приводит повышение давления в протоках, проблемы с гомеостазом кальция и изменения pH. В результате происходит преждевременная активация других ферментов, таких как эластаза и фосфолипаза, которые повреждают ткань поджелудочной железы, запуская каскад воспалительных реакций. При прогрессировании заболевания развивается синдром системной воспалительной реакции, который может привести к синдрому полиорганной недостаточности и к смерти пациента [9].

По тяжести течения заболевания выделяют легкую степень или острый отечный панкреатит, который развивается в 80-85% случаев, и некротический панкреатит, который развивается в 15-20% случаев и может давать клиническую картину средней тяжести или тяжелого течения заболевания. При развитии некротического панкреатита или панкреонекроза у значительного процента пациентов (до 38% по данным литературы) возможно развитие ранней органной недостаточности. Данной группе пациентом также чаще требуется хирургическое лечение [3]. Диагноз острого панкреатита определенной степени тяжести течения заболевания окончательно ставится по факту законченного случая заболевания [8].

Для постановки диагноза острого панкреатита необходимо соблюдение двух признаков из трех: боль в верхней части живота, уровень амилазы/липазы в три раза превышающий верхнюю границу нормы и/или результаты визуализации брюшной полости специфичные для острого панкреатита [10].

В основу лечения острого панкреатита входит проведение инфузионной терапии, обезболивание пациента и нутритивная поддержка. Для проведения инфузионной терапии рекомендуется использовать сбалансированный раствор, который сначала вводят болюсно в дозе 15-20 мл/кг с последующим медленным введением в течение 24 часов со скоростью 3 мл/кг в час (приблизительно 250-500 мл в час). При назначении инфузионной терапии важно учитывать наличие у пациента сопутствующих заболеваний и возможных противопоказаний. Мониторинг инфузионной терапии включает в себя контроль лабораторных показателей, в том числе содержания азота мочевины в крови, гематокрита , а также диуреза каждые 4-6 часов в течение первых 24 часов. Отсутствие эффекта от проводимой первичной инфузионной терапии указывает на высокую вероятность развития последующих осложнений [11]. Рандомизированное клиническое исследование, опубликованное в 2022 году de-Madaria с соавторами, показало, что агрессивная инфузионная терапия при остром панкреатите чаще приводит к перегрузке организма жидкостью без положительного влияния на исход заболевания [12]. Профилактическое назначение антибиотиков не рекомендовано. При подозрении на инфекционный процесс рекомендуется начать эмпирическую антибиотикотерапию до получения результатов посева. Еще одной важной частью лечения острого панкреатита является обезболивание, так как практически все пациенты испытывают боли в животе [13]. С целью обезболивания возможно применение как нестероидных противовоспалительных препаратов, так и опиоидных анальгетиков. Выбор дальнейшей тактики лечения острого панкреатита зависит от этиологии заболевания.

В последнее время все больше внимания уделяется нутритивной поддержке при остром панкреатите. Традиционно не рекомендовалось принимать пищу пока не пройдет абдоминальный болевой синдром, не прекратится рвота и тошнота. Однако, все больше исследований показывают необходимость раннего возобновления приема пищи и его безопасность. При поступлении необходимо помимо стандартного обследования оценить нутритивный статус пациента. Следует помнить, что недостаточное или наоборот избыточное питание являются факторами риска развития осложнений и ассоциируются с повышением летальности [14]. У пациентов с легким течением острого панкреатита или с течением средней тяжести нутритивный статус оценивается с помощью шкалы для скрининга нутритивного риска (Nutritional Risk Screening 2002) [15]. Пациенты с тяжелым течением заболевания, а также пациенты с исходной недостаточностью питания сразу попадают в группу нутритивного риска [16].

Понимание метаболических реакций, протекающих в организме при остром панкреатите, крайне важно для правильного назначения нутритивной терапии. На фоне воспалительного процесса повышается скорость основного обмена, что может приводить к значительному увеличению потребления энергии. Так, у 58% пациентов с тяжелым течением острого панкреатита потери азота в сутки могут достигать 20-40 гр, а протеолиз может увеличиваться на 80%. Показано, что отрицательный азотистый баланс, сохраняющийся длительное время, является плохим прогностическим признаком [17]. Более того, в случае развития сепсиса, у большинства пациентом будет отмечаться усиление метаболизма с увеличением расхода энергии в состоянии покоя. Таким образом, следует минимизировать потери белка, а повышенный метаболизм белка должен быть скомпенсирован.

Синдром системной воспалительной реакции, реакции оксидативного стресса и развивающаяся инсулинорезистентность влияют на метаболизм глюкозы при остром панкреатите. В результате повышения потребности в энергии на фоне воспалительного процесса в организме усиливаются процессы эндогенного глюконеогенеза. Глюкоза, являясь важным источником энергии, способна частично противостоять процессу внутреннего глюконеогенеза, в основе которого лежит процесс деградации белков [18]. Максимальная скорость окисления глюкозы составляет 4 мг/кг/мин. Нужно соблюдать осторожность при назначении глюкозы, так как ее избыток может негативно влиять на организм, приводя к кетогенезу и нарушению утилизации глюкозы. Более того, избыточное введение глюкозы может привести к развитию гипергликемии и гиперкапнии. В свою очередь гипергликемия является основным фактором риска развития метаболических и инфекционных осложнений. Учитывая, что у большинства пациентов отмечается нарушение толерантности к глюкозе, следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови [19].

Часто в лабораторных анализах пациентов с острым панкреатитом регистрируется гиперлипидемия, механизм развития которой до конца изучен. После купирования приступа острого панкреатита изменения возвращаются к норме. Так же есть данные, что у пациентов с исходной тяжелой гиперлипидемией возможно развитие острого панкреатита.

Кормление пациента требует введения белков, жиров и глюкозы. Определение энергетических потребностей лежит в основе назначения нутритивной терапии. Как уже было сказано выше, у пациентов с острым панкреатитом отмечается состояние гиперметаболизма, и расход энергии в состоянии покоя может выраженно варьироваться в довольно широком диапазоне, который по некоторым данным может составлять от 77 до 158% от прогнозируемого расхода энергии [20]. Золотым стандартом оценки потребностей в энергии является непрямая калориметрия, особенно у пациентов с тяжелым панкреатитом, у которых уравнение Харриса-Бенедикта не обладает достаточной чувствительностью. Однако, в случае если непрямая калориметрия недоступна, следует рассчитывать дозу энтерального и парентерального питания из расчета 25-35 ккал/кг массы тела в сутки. Крайне важно не допускать как избыточного, так и недостаточного введения питания, а также развития у пациентов гипергликемии. Концентрация глюкозы в крови не должна превышать 10 ммоль/л. Оптимальная норма вводимого белка составляет 1,2-1,5 г/кг массы тела в сутки. Коррекция данной дозы в сторону уменьшения должна быть проведена только у пациентов с почечной и тяжелой печеночной недостаточностью. Вводимая дозировка жиров может достигать 1 г/кг массы тела в сутки, однако необходимо контролировать уровень триглицеридов в крови (не более 12 ммоль/л, оптимально менее 4 ммоль/л).

Длительное время считалось, что энтеральное введение каких-либо питательных веществ стимулирует экзокринную секрецию поджелудочной железы, усугубляя течение острого панкреатита и вредя пациенту [21]. Однако, в последующем было показано, что энтеральное введение глюкозы и аминокислот в тощую кишку оказывает крайне слабое влияние на экзокринную секрецию поджелудочной железы [19]. А степень стимулирующего влияния введения липидов очень сильно зависит от уровня желудочно-кишечного тракта, на котором осуществляется введение. Таким образом, введение нутриентов в проксимальный отдел тощей кишки обладает минимальным стимулирующим действием. Следует отметить, что энтеральный путь введения питательных веществ более выражено способствует выработке инсулина, приводит к меньшей инсулинорезистентности и меньшей гипертриглицеридемии, чем парентеральный путь введения. А также способствует поддержанию целостности кишечника за счет модуляции системного иммунитета желудочно-кишечного тракта. Таким образом, полученные в ходе исследований данные изменили подходы к питанию у пациентов с острым панкреатитом. На данный момент считается безопасным введение энтерального питания в тощую кишку на расстоянии 20-120 см от связки Трейтца. Данный способ не приводит к значимой стимуляции экзокринной функции поджелудочной железы и не вызывает процессов самопереваривания [22]. Добавление к энтеральному питанию иммуномодулирующих субстратов таких как глутамин, аргинин, n-3 жирные кислоты и антиоксиданты на данный момент не рекомендовано, так как имеющиеся исследования содержат противоположные, по сути, результаты. Требуются более обширные исследования, которые могли бы достоверно подтвердить или опровергнуть безопасность и эффективность применения этих субстратов [23], [24].

Добавление пребиотиков и пробиотиков в энтеральное питание на данный момент не рекомендовано ESPEN в связи с гетерогенностью имеющихся результатов клинических исследований. В первых исследованиях на небольшом количестве пациентов были получены обнадеживающие результаты, в соответствии с которыми добавление лактобактерий и клетчатки способствовало уменьшению количества инфекционных осложнений, хирургических вмешательств, случаев развития полиорганной недостаточности, длительности пребывания в стационаре [25], [26]. Тогда как в последующих исследованиях были получены противоположные данные. Так, в исследовании, проведенном Besselink с соавторами, в которое вошло 298 пациентов, добавление комбинации из шести пробиотиков привело к увеличению смертности. Однако, следует отметить, что группы пациентов в данном исследовании не были полностью сопоставимы, а также сильно отличались от пациентов, входивших в вышеперечисленные исследования. Пациенты, среди пациентов вошедших в исследование Besselink с соавторами были гемодинамически нестабильные пациенты, получавшие вазопрессорную поддержку, более того использовались высокие дозы пробиотиков. В совокупности это могло приводить к развитию ишемии кишечника, усугублять течение заболевания и приводить к повышению смертности [27]. В опубликованном в 2014 году метаанализе, в который вошло шесть рандомизированных клинических исследования и 536 пациентов, не было выявлено положительного влияния пробиотиков на частоту инфицирования поджелудочной железы, общее количество инфекционных осложнений, оперативных вмешательств, длительность госпитализации и смертность [28].

Добавление ферментов поджелудочной железы в случае отсутствия выраженной тяжелой недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы также не рекомендовано на данный момент в связи с отсутствием достоверной доказательной базы [16].

Внутривенное введение питательных веществ не обладает стимулирующим действием на экзокринную секрецию поджелудочной железы, что является преимуществом перед энтеральным введением [29]. Однако, следует помнить, что при парентеральном введении есть значительный риск развития гипергликемии, которая усиливается за счет развития инсулинорезистентности у тяжелых пациентов. Так же возможно ухудшение течения острого панкреатита в связи с развитием гиперкальциемии и гипертриглицеридемии на фоне проводимого парентерального питания. Таким образом, согласно рекомендациям, парентеральное питание назначается тем пациентам, у которых есть противопоказания или непереносимость энтерального питания (например, в случае развития механической кишечной непроходимости, абдоминального компартмент синдрома, мезентериальной ишемии, паралитической длительной кишечной непроходимости) или тем, которые не могут удовлетворить энергетические потребности другим способом [30].

Несмотря на то, что на данный момент не хватает достоверных данных относительно эффективности иммунопитания, имеющейся информации достаточно, чтобы рекомендовать дополнительное введения L-глутамина [31], [32]. Так, в исследовании, опубликованном в 2002 году Ockenga с соавторами, при добавлении к парентеральному питанию глутамина отмечалось снижение уровня С-реактивного белка, уменьшение сроков пребывания в стационаре и уменьшение продолжительности парентерального питания [33]. В 2004 году Xian-li с соавторами опубликовали исследование, в котором отмечалось снижение смертности и частоты инфекционных осложнений и уменьшение длительности госпитализации [34]. Схожие результаты отмечались и в других работах [35], [36]. В 2008 году Xue с соавторами в своем исследовании выявили, что раннее назначение глутамина приводит к снижению риска развития полиорганной недостаточности, а также к уменьшению тяжести ее течения, уменьшению частоты инфекционных осложнений, частоты хирургических вмешательств и смертности [37]. В проведенных метаанализах было продемонстрировано, что максимальный эффект от применения глутамина проявляется у пациентов, находящихся на полном парентеральном питании [38], [39], [40]. Согласно новым рекомендациям ESPEN рекомендовано добавлять в парентеральное питание глутамин из расчета 0,2 г/кг в сутки [16].

В исследованиях также был продемонстрирован положительный эффект добавления n-3 жирных кислот при проведении полного парентерального питания. В исследованиях добавление n-3 жирных кислот приводило к снижению уровня СРБ, улучшению показателей оксигенации, уменьшению длительности проводимой заместительной почечной терапии и снижению показателей системной воспалительной реакции [41], [42]. Таким образом, согласно рекомендациям национального руководства «Парентеральное и энтеральное питание» от 2014 года, добавление n-3 жирных кислот рекомендовано пациентам с острым деструктивным панкреатитом, находящимся на парентеральном питании, а так же в случае высокого риска развития септических осложнений [43].

Пероральный путь введения нутриентов рекомендован у пациентов с легким течением острого панкреатита. Более того, рекомендовано начинать пероральное питание, как только клинически пациент сможет принимать пищу и независимо от уровня липазы в крови. В исследованиях было показано, что стратегия раннего перорального кормления у пациентов с легким и умеренно тяжелым течением острого панкреатита позволяет сократить сроки госпитализации ( при сравнении с пациентами, у которых пероральное кормление вводилось после снижения уровня ферментов, полного купирования болевого синдрома и нормализации моторики кишечника) [44], [45]. Диета в виде мягкой пищи представляется более подходящей с точки зрения необходимой калорийности, учитывая тот факт, что переносится пациентами она так же, как и жидкая диета [46]. Пероральный путь введения питания возможен даже у пациентов после минимально инвазивной некрэктомии в случае развития панкреонекроза. Введение нутриентов рекомендуется начинать в течение 24 часов после операции, если это позволяет клиническое состояние пациента [47].

Таким образом, согласно рекомендациям на данный момент у пациентов с острым панкреатитом, которые не могут получать питание перорально, предпочтение отдается энтеральному пути введения, а не парентеральному. Начинать энтеральное питание рекомендовано в течение 24-72 часов от момента поступления [48]. Показано, что энтеральное введение позволяет поддерживать целостность слизистой желудочно-кишечного тракта, стимулирует перистальтику кишечника, предотвращает избыточный бактериальный рост в просвете кишечника, а также усиливает мезентериальный кровоток [49]. В множестве исследований было показано, что энтеральное питание снижает риск развития осложнений, полиорганной недостаточности и смертности, является безопасным и хорошо переносится пациентами [50], [51]. Вводить энтеральное питание рекомендуется через назогастральный зонд. В исследованиях на данный момент было показано, что кормление через назогастральный зонд не увеличивает частоту осложнений, смертность, частоту рецидивирования болей при повторных кормлениях и не увеличивает сроки пребывания в стационаре в сравнении с кормлением через назоеюнальный зонд [52], [53]. В случае, если у пациента присутствует рвота и боли в животе, предпочтение отдается кормлению через назоеюнальный зонд [54]. У пациентов с панкреонекрозом рекомендовано контролировать внутрибрюшное давление, так как в некоторых исследования было показано, что энтеральное питание способно увеличивать давление внутри просвета кишечника с последующим повышением внутрибрюшного давления, что может приводить к развитию тяжелых осложнений [55]. В случае, если внутрибрюшное давление превышает 15 мм рт.ст. следует начинать энтеральное питание через назоеюнальный зонд, со скоростью 20 мл/ч. При дальнейшем повышении значений внутрибрюшного давления следует рассмотреть вопрос о временном снижении или прекращении энтерального питания [56]. В случае, если внутрибрюшное давление превышает 20 мм рт.ст. или при наличии острого компартмент-синдрома энтеральное питание следует остановить и начать парентеральное питание. Если проведение энтерального питания невозможно по какой-либо причине, рекомендовано использовать парентеральный путь введения питания.

На данный момент разработано и доступно на рынке достаточно большое разнообразие различных форм как энтерального, так и парентерального питания. Для энтерального питания широко используются полимерные смеси и полуэлементные формулы. Оба типа питания показали свою безопасность и хорошую переносимость у пациентов с острым панкреатитом [57], [58], [59]. В метаанализе, который включил 15 исследований, также не было выявлено преимуществ одного вида питания над другим в отношении переносимости, инфекционных осложнений и смертности [60]. Таким образом, современные рекомендации ESPEN строго рекомендуют начинать энтеральное питание, используя стандартные полимерные смеси, а в случае их непереносимости у пациента с тяжелым острым панкреатитом возможно назначение полуэлементных формул [16].