PREDICTOR VALUE OF TOTAL PROTEIN LEVELS IN THE VERY ACUTE PERIOD OF ISCHEMIC STROKE. SECONDARY ANALYSIS OF A PROSPECTIVE OBSERVATIONAL STUDY

Full Text

Обоснование

Будучи второй по распространенности причиной летальности, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) является важнейшей проблемой общественного здравоохранения во всем мире. В России ежегодно регистрируется 450-480 тысяч новых случаев инсульта, приводящих к развитию стойкой инвалидизации и когнитивной дисфункции, значительно ухудшающих качество жизни и требующих длительной медицинской реабилитации [1, 2]. Наиболее часто развивается ишемический инсульт [3], одним из значимых осложнений которого считается нейрогенная дисфагия – нарушение глотания, возникающее у 37–78% больных [4]. Дисфагия рассматривается как ведущая причина развития тяжелых экстрацеребральных осложнений, таких как аспирационная пневмония, гиповолемия и белково-энергетическая недостаточность (БЭН). Нутртивный статус является одним из ключевых факторов при лечении пациентов с инсультом и оказывает существенное влияние на результаты восстановления и общее состояние здоровья. Недостаточность питания диагностируется более чем у половины больных, поскольку неврологическая дисфункция, снижение когнитивных возможностей и физические ограничения снижают потребление пищи и жидкости, усугубляя недоедание и обезвоживание и усложняя выздоровление. Недоедание тесно связано с иммуносупрессией, повышенным риском инфекций и замедленным восстановлением тканей. [5]. Для нивелирования пагубных последствий нутритивной недостаточности требуется своевременное проведение скрининга риска её развития и искусственного питания [6, 7]. В последние годы в клинической практике широко используется скрининг нутритивного риска 2002 (NRS-2002). Разработанный Европейским обществом клинического питания и метаболизма (ESPEN), NRS-2002 представляет собой инструмент быстрой оценки, который объединяет индекс массы тела (ИМТ), недавнюю её потерю, снижение потребления пищи и тяжесть заболевания, позволяя выявлять пациентов с алиментарным риском. NRS-2002 валидирован у госпитализированных пациентов и всё чаще применяется у больных с инсультом.

Маркерами нутритивного статуса также являются белковые фракции крови, концентрация которых в остром периоде ИИ коррелирует с результатами лечения. [8, 9, 10]. По нашим данным, концентрация общего белка также ассоциирована с результатами лечения [11], однако прогностическое значение этого показателя до конца не ясно.

 

Цель исследования

Изучить предикторную значимость концентрации общего белка в острейшем периоде ИИ.

Методы

Дизайн исследования

Данное инициативное исследование представляет собой вторичный анализ общей популяции больных проспективного наблюдательного исследования, целью которого была оценка влияния БЭН на течение и исход ИИ у пациентов с нейрогенной дисфагией. Протокол исследования и основные результаты были опубликованы ранее [11].

Условия проведения исследования

Проспективное исследование было проведено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для больных с ОНМК ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница им. В.И. Войнова» и ГАУЗ «Городская клиническая больница им. Н.И. Пирогова» г. Оренбурга.

Критерии соответствия (отбора)

• Критерии включения: возраст старше 18 лет; впервые выявленный ИИ, подтвержденный компьютерной томографией (КТ) головного мозга; наличие дисфагии в остром периоде ИИ.
• Критерии невключения дисфагии иной этиологии; беременность; гистологически подтвержденные злокачественные новообразования; заболевания сердечно-сосудистой системы, 3-4-й классы по New - York Heart Association Classification (классификация Нью-Йоркской Ассоциации сердца, NYHA); цирроз печени (терминальный); хроническая болезнь почек 5-й стадии (пациент на гемодиализе); острые инфекционные заболевания.
• Критерии исключения запланированы не были.

 

Описание критериев соответствия

Диагноз ИИ устанавливался на основании данных анамнеза: острое развитие симптомов заболевания, проявляющееся формированием очаговой и/или общемозговой неврологической симптоматики цереброваскулярного происхождения, длительностью более 24 часов и подтвержденной компьютерной томографией (КТ) и магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга. Всем пациентам производили диагностические и лечебные мероприятия согласно клиническим рекомендациям по ИИ и транзиторной ишемической атаке (ТИА), порядку и стандартам оказания медицинской помощи пациентам с ОНМК.

Для проведения КТ головного мозга использовали аппарат Canon Aquilion Prime 80 (Япония), Toshiba Aquilion 64 (Япония), при наличии клинических показаний выполняли КТ головного мозга в динамике, КТ-ангиографию сосудов мозга, КТ легких и КТ-ангиопульмонографию. Исследование общего анализа крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты) производилось гематологическими анализаторами Sysmex XN-550, Sysmex КХ-21N (Япония). Исследование биохимических показателей крови (мочевина, креатинин, билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) и липидограмма производилось биохимическими гемоанализаторами BioChem FC-200 (США), BioSystems A-25 (Испания). Электрокардиограмму регистрировали аппаратом Nihon Kohden Cardiofax ECG-1150 (Япония). Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий и вен нижних конечностей, эхокардиоскопия проводились аппаратами SonoSite M-Turbo (США), Mindray M7 (КНР).

Комплексное обследование включало в себя общий анализ крови, коагулограмму, биохимический анализ крови, липидограмму, рентгенологическое исследование легких, электрокардиографию, ЭХО -кардиографию, дуплексное сканирование экстра- и интракраниальных артерий, KТ головного мозга, КТ-ангиографию сосудов головного мозга по показаниям, клиническую оценку неврологического статуса и акта глотания, осмотр логопедом и терапевтом. Тяжесть неврологического дефекта оценивали по шкале National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья. Нутритивный статус пациентов оценивался по шкале Nutrition Risk Screening 2002 (NRS 2002, оценка нутритивного риска 2002). Тяжесть дисфагии определялась логопедом по шкале оценки глотательной способности Манна (MASA, Modified MANN Assessment of Swallowing Ability), которая представляет собой тестирование, состоящее из 24 шагов, оценивающих акт глотания в соответствии с его фазами. Степень тяжести дисфагии и аспирации определяется по количеству набранных оценочных баллов [12]. Оценка исходов до конца острого периода осуществлялось по шкале Glasgow Outcome Scale (GOS, шкала исходов Глазго).

 

Степень нутритивной недостаточности	Лёгкая	Средняя	Тяжёлая
Альбумин, г/л	35-30	30-25	< 25
Общий белок, г/л	60-55	55-50	< 50
Лимфоциты, клеток в мл3	1800-1500	1500-800	< 800
Дефицит массы, % от идеальной массы тела (рост -100)	11-10 %	21-30 %	> 30 %
Индекс массы тела, кг\м 2	19-17	17.5-15,5	<15,5

Таблица 1. Степень выраженности нутритивной недостаточности.

Table 1. Degree of severity of nutritional deficiency

 

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

Определить пороговое значение концентрации общего белка на 10 сутки, позволяющее прогнозировать уровень летальности, у пациентов с ИИ атеротромботического и кардиоэмболического патогенетических подтипов.

 

Методы измерения целевых показателей

Определение патогенетического подтипа ИИ производилось в соответствии с критериями SSS-TOAST в изложении действующих клинических рекомендаций. Масса тела пациентов, ИМТ и уровень общего белка определялись при поступлении и на 10 сутки заболевания. Степень выраженности БЭН устанавливалась по критериям, изложенным в Клинических рекомендациях РФ по проведению нутритивной поддержки у больных с ОНМК и указанным в Табл. 1. [13, 14].

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывался

Статистические методы

Математическое моделирование и обработку полученных данных производили в программе STATISTICA-10.0 (StatSoft, США), а также с использованием программы StatTech v. 4.6.3 (разработчик - ООО "Статтех", Россия).

Количественные данные представлены в виде медианы (Me), верхнего и нижнего квартилей (Q1; Q3), качественные – в виде абсолютного количества (n) и процентов (%). Оценку достоверности различия количественных показателей производили с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни, качественных показателей – критерия хи-квадрат Пирсона. В качестве значимого принят уровень достоверности p <0,05.

Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Формирование выборки

Для первичного анализа было отобрано 128 последовательных больных, поступивших в ОРИТ для проведения интенсивной терапии по поводу ОНМК. Во время проведения исследования 14 больных не соответствовали критериям включения: у 7 больных было диагностировано ЗНО головного мозга, у 4 больных диагноз ИИ был опровергнут после проведения КТ-диагностики, 5 больных имели исходную тяжёлую органную недостаточность, у 2 больных не была диагностирована нейрогенной дисфункция. Для окончательного анализа были использованы данные 110 больных (Рис 1).

 

 

Рис. 1. Последовательность формирования выборки исследования.

Fig. 1. Sequence of formation of the research sample.

 

Характеристики выборки

Окончательному анализу подверглись данные 110 пациентов (64 мужчины, 58,2%; 46 женщин, 42,8%) в возрасте от 62 до 88 лет, Ме возраста 73 (63; 81), находившихся в острейшем периоде ИИ, имевших нейрогенную дисфагию. Возрастно-половая характеристика пациентов с нейрогенной дисфагией при ИИ с различными степенями БЭН представлена в таблице 2

 

Параметры:	Тяжелая степень БЭН на 10 сутки (n=8)	Средняя степень БЭН на 10 сутки (n=15)	Лёгкая степень БЭН на 10 сутки (n=22)	Без БЭН (n=65)	р
Мужской пол, %	4 (50,0)	6 (40)	16 (72,7)	38 (58,5)	0,215
Женский пол, %	4 (50,0)	9 (60)	6 (27,3)	27 (41,5)
Возраст, Me (Q1; Q2)	84 (80; 88)	79 (62; 84)	75 (63; 78)	69 (62; 78)	0,032
NIHSS, Me (Q1; Q2)	18,5 (15; 19,5)	16 (12; 17)	15 (11; 17)	12 (8; 16)	0,004
Каротидный бассейн, %	7 (87,5)	12 (80,0)	15 (68,2)	49 (75,4)	0,700
Вертебрально-базиллярный бассейн, %	1 (12,5)	3 (20,0)	7 (31,8)	16 (24,6)

Таблица 2.  Возрастно-половая характеристика пациентов с нейрогенной дисфагией в остром периоде ИИ

Table 2. Age and gender characteristics of patients with neurogenic dysphagia in the acute period of ischemic stroke

 

 

 

 

Основные результаты исследования

При изучении исходов ИИ выявлены особенности, представленные в таблице 3. У пациентов с клиническими признаками БЭН 1 балл по шкале GOS (смерть) встречался чаще, чем у пациентов без БЭН, 4 балла (умеренная инвалидизация).

 

GOS	Тяжелая степень БЭН на 10 сутки (n=8)	Средняя степень БЭН на 10 сутки (n=15)	Лёгкая степень БЭН на 10 сутки (n=22)	Без БЭН (n=65)	р
1 балл (смерть), %	37,5%	26,7%	31,8%	10,8%	0,049
2 балла (вегетативное состояние), %	-	-	-	-
3 балла (глубокая инвалидизация), %	50%	53,3%	40,1%	40%
4 балла (умеренная инвалидизация), %	12,5%	20%	27,3%	49,3%
5 баллов (хорошее восстановление), %	-	-	-	-

Таблица 3. Исходы по шкале GOS при различных степенях БЭН у пациентов с ИИ и нейрогенной дисфагией

Table 3. GOS outcomes in patients with ischemic stroke and neurogenic dysphagia with different degrees of protein-energy deficiency

 

Летальность для всей группы пациентов составила 19,1% (n=21). Проведенный ROC-анализ предикторной значимости уровня общего белка на 10 сутки у пациентов с ИИ обоих патогенетических подтипов показал следующие результаты (рис. 2). Оценка уровня общего белка на 7 сутки является статистически значимым предиктором исхода (AUC = 0,860; 95% ДИ: 0,779 – 0,940, p < 0,001).

 

Рис. 2. ROC-кривая, характеризующая дискриминационную способность общего белка на 10 сутки при прогнозировании исхода ИИ.

Fig. 2. ROC curve characterizing the discriminatory ability of total protein on day 10 in predicting the outcome of IS.

 

Пороговое значение белка на 10 сутки в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 59,3 г/л. Летальные исходы прогнозировались при значении общего белка на 10 сутки ниже данной величины. Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 93,8% и 69,2%, соответственно.

 

Дополнительные результаты исследования

Среди больных с ИИ атеротромботического патогенетического подтипа (АТ-подтипа) летальность составила 14,5% (n=9). Проведенный ROC-анализ предикторной значимости уровня общего белка на 10 сутки у пациентов с АТ-подтипом показал следующие результаты (рис. 3). Уровень общего белка на 10 сутки является статистически значимым предиктором исхода у пациентов АТ-подтипа (AUC = 0,887; 95% ДИ: 0,797 – 0,977, p < 0,001).

Пороговое значение белка на 10 сутки в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 59,3 г/л. Летальные исходы прогнозировались при значении общего белка на 10 сутки ниже данной величины. Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 100,0% и 73,6%, соответственно.

 

 

 

Рис. 3. ROC-кривая, характеризующая дискриминационную способность общего белка на 10 сутки при прогнозировании исхода у пациентов с АТ-подтипом.

Fig. 3. ROC curve characterizing the discriminatory ability of total protein on day 10 in predicting the outcome in patients with AT subtype.

 

Среди больных с ИИ кардиоэмболического патогенетического подтипа (КЭ-подтипа) летальность составила 21,9% (n=7). Проведенный ROC-анализ предикторной значимости уровня общего белка на 10 сутки у пациентов с КЭ-подтипом ИИ показал следующие результаты (рис. 4). Белок на 10 сутки является статистически значимым предиктором исхода (AUC = 0,771; 95% ДИ: 0,595 – 0,948, p = 0,030). Пороговое значение общего белка на 10 сутки в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 60,5 г/л. Летальные исходы прогнозировалось при значении общего белка на 10 сутки ниже данной величины. Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 100,0% и 56,0%, соответственно.

 

 

Рис. 4. ROC-кривая, характеризующая дискриминационную способность общего белка на 10 сутки при прогнозировании исхода у пациентов с КЭ-подтипом ИИ.

Fig. 4. ROC curve characterizing the discriminatory ability of total protein on day 10 in predicting outcome in patients with CS of ischemic stroke.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Таким образом, концентрацию общего белка можно рассматривать как фактор прогноза в острейшем периоде ИИ, осложнившегося нейрогенной дисфагией. Эта корреляция наиболее выражена у больных с АТ-подтипом ИИ. Критическим значением концентрации общего белка является 59,3 г/л для общей популяции больных и КЭ-подтипа ИИ, 60,5 г/л – для АТ-подтипа.

Ограничения исследования

Ограничением исследования является относительно малая выборка больных, а также его наблюдательный характер. Для более точного прогнозирования необходимо проведение многоцентровых рандомизированных исследований достаточной мощности.

Интерпретация результатов исследования

Острейший период церебрального инсульта часто осложняется развитием нейрогенной дисфагии, которая, в свою очередь, провоцирует развитие белково-энергетической недостаточности [8, 9, 10]. Наличие БЭН, особенно тяжелой степени, приводит к ухудшению результатов лечения и реабилитации больных с церебральным инсультом [11, 12].

Одним из важных маркеров БЭН является концентрация белковых фракций в сыворотке крови. Их снижение может рассматриваться как прогностический фактор при лечении ИИ. Как показали M. Shi, соавт., одним из таких чувствительных маркеров выступает преальбумин, высокая концентрация которого была связана со снижением уровня смертности и развития тяжелой инвалидности через 3 месяца от момента развития церебрального инсульта. [12, 13]. В свою очередь Pantha B, соавт. показали прогностическую ценность концентрации альбумина. Сравнивая уровень сывороточного альбумина с тяжестью состояния при поступлении (по шкале NIHSS) и исходом ИИ (по шкале Рэнкин), авторы обнаружили четкую корреляционную взаимосвязь и сделали вывод о прогностическом значении концентрации альбумина при ИИ. [14]. Схожие данные были получены Wei C, соавт., которые проанализировали данные 2022 пациентов с ИИ и выяснили, что низкий уровень альбумина коррелировал с более высокими баллами по шкале NIHSS при поступлении, а также низкими показателями функционального статуса при выписке и спустя 3 месяца. [15]. E. Valeriani, соавт. рассматривают гипоальбуминемию как неблагоприятный фактор прогноза развития тромбоэболий [16]. В то же время необходимо учитывать, что, с одной стороны, период полураспада альбумина составляет 21 день. [21]. С другой стороны, альбумин используется как компонент инфузионной терапии, поэтому рассматривать его в качестве динамичного маркера нутритивной недостаточности и, тем более, прогностического фактора летальности нужно с осторожностью.

Концентрация общего белка является обобщающим показателем протеинемии и рассматривается как маркер нутритивного статуса. В этом аспекте уменьшение концентрации общего белка может выступать как фактор прогноза при лечении ИИ. По нашим данным, снижение этого показателя характерно для ИИ и наиболее выражено при тяжелых формах нейрогенной дисфагии. [17]. Проведенный нами ROC – анализ позволил выявить сильную взаимосвязь между концентрацией общего белка и летальностью при ИИ как в общей популяции обследованных пациентов, так и при различных его подтипах. Причем у больных с АТ-подтипом ИИ гипопротеинемия была более значимым предиктором летального исхода.

В настоящее время существуют номограммы, предсказывающие клинические исходы ИИ, основанные на совокупности различных параметров. [22, 23]. Однако широко используемый в реальной клинической практике показатель общего белка в доступной литературе в подобных номограммах не обсуждается, в связи с чем результаты нашего исследования также интересны с практической точки зрения.

Заключение

Проведенный вторичный анализ данных проспективного исследования влияния БЭН на результаты лечения ИИ, осложнившегося развитием нейрогенной дисфагии, выявил прогностическую ценность концентрации общего белка в острейшем периоде ИИ. Особенно это актуально для больных с АТ-подтипом ИИ. Полученные данные могут быть использованы в реальной клинической практике, однако для получения более надежных результатов необходимы дополнительные рандомизированные исследования.

 

Дополнительная информация

Вклад авторов

А.А. Борздыко – сбор и обработка фактического материала, поиск литературных источников, написание текста рукописи, В.И. Ершов – разработка концепции исследования, редактирование текста рукописи, А.С. Добрынин – статистический анализ.

Все авторы одобрили рукопись, а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, протокол №281 от 30.09.2021.

Согласие на публикацию

Неприменимо.

Источники финансирования

Отсутствуют

Раскрытие интересов

У авторов отсутствуют отношения за последние 36 месяцев с третьими лицами (физическими и юридическими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Заявление об оригинальности

Исследование представляет вторичный анализ общей популяции больных проспективного наблюдательного исследования, целью которого была оценка влияния БЭН на течение и исход ИИ у пациентов с нейрогенной дисфагией. Протокол исследования и основные результаты были опубликованы ранее

Доступ к данным

Авторы предоставляют ограниченный доступ к данным (по запросу, после завершения периода эмбарго).

Генеративный искусственный интеллект

При создании рукописи генеративный искусственный интеллект не использовался.

Рассмотрение и рецензирование

Рукопись направлена в редакцию журнала в инициативном порядке.

Дисклеймер*

Авторы отказываются от ответственности за возможные последствия в результате публикации статьи.

Приложения

Нет.

About the authors

Aleksandra Andreevna Borzdylo

Оренбургская областная клиническая больница имени В. И. Войнова

Email: borzdyko95@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-0376-8632
SPIN-code: 2849-4441

кандидат медицинских наук

Russian Federation

Vadim Ivanovich Ershov

Оренбургский Государственный Медицинский Университет

Email: ervad@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9150-0382
SPIN-code: 2400-1759
Scopus Author ID: 57197127561
ResearcherId: LRC-6063-2024

профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой Анестезиологии и реаниматологии

Russian Federation

Aleksey Dobrynin

Оренбургский Государственный Медицинский Университет
Оренбургская областная клиническая больница имени В. И. Войнова

Author for correspondence.
Email: aleksey.dobrynin.Or@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-6757-5389
SPIN-code: 1592-4884
ResearcherId: LRC-5821-2024
Russian Federation

References

Supplementary files