The influence of polymorphism on CCR5DELTA32 on the clinical course of acute respiratory viral infection

Full Text

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают лидирующее положение в структуре инфекционных заболеваний, наносят огромный социально-экономический ущерб и являются ежегодной причиной около 2 млн смертей в мире. В Российской Федерации число ежегодно болеющих гриппом и ОРВИ другой этиологии достигает 30 млн человек и более, а ежегодный суммарный экономический ущерб оценивается в 40 млрд рублей, что составляет около 80% ущерба от всех инфекционных болезней [5]. В Вооруженных силах Российской Федерации (ВС РФ) распространение гриппа и ОРВИ дополнительно связано с особенностями воинской службы (адаптация новобранцев, казарменное размещение, военно-профессиональные и экологические воздействия) и является важнейшей проблемой военной медицины.

Наиболее распространенными возбудителями ОРВИ являются вирусы гриппа типа А и В, парагриппа 1-4 типов, респираторно-синцитиальный-, адено-, рино-, короно-, бока- и метапневмовирусы.

В большинстве случаев ОРВИ протекают доброкачественно в течение 2-5 дней при благоприятном исходе. Однако, по данным ВОЗ у 10-30% госпитализированных больных возможно развитие осложненных форм, что значительно уменьшает шансы больного на благоприятный исход заболевания. Осложненные формы течения заболевания характеризуются развитием неотложных состояний, являющихся результатом крайне тяжелого, гипертоксического течения инфекции, а также развитием вторичных бактериальных осложнений [5]. К особенностям поражения легких при тяжелой гриппозной инфекции относят быстро прогрессирующее развитие пневмонии, острой дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома. Одним из наиболее опасных осложнений гриппозной инфекции является развитие пневмонии, которая диагностируется у 5-38% пациентов при инфицировании гриппом А и у 10% - гриппом В [1].

Известно, что основными причинами смерти больных с тяжелым/осложненным течением гриппа являются острая дыхательная недостаточность (ОДН), а также септические состояния, которые сопровождаются развитием полиорганной недостаточности [4].

Вариабельность индивидуального ответа на воздействие этиологических агентов - возбудителей ОРВИ повышает значимость поиска молекулярных факторов, детерминирующих варианты патогенеза данной инфекционной патологии, для формирования групп риска развития тяжелого и осложненного клинического течения, а также разработки индивидуального подхода к терапии.

В связи с этим отдельного внимания заслуживают данные ранее проведенных исследований, свидетельствующие о наличии взаимосвязи между носительством полиморфного аллеля CCR5 32 и повышением уровня заболеваемости, тяжестью течения и риском развития осложнений при некоторых вирусных инфекциях.

Белок CCR5 является членом подкласса рецепторов - хемокинов класса интегральных мембранных белков и представляет собой белок адгезии, сопряженный с G-белком. Мутация D32 (Delta 32) в гене CCR5 впервые была обнаружена в 1996 г. при изучении генетических механизмов естественной резистентности к вирусу иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Делеция 32 пар нуклеотидов, соответствующая второй петле трансмембранного белка, приводит к сдвигу рамки считывания, что вызывает преждевременное окончание трансляции, и образующийся белок лишается трех трансмембранных сегментов. Такой рецептор теряет функциональность, а гомозиготные носители данного полиморфизма приобретают устойчивость к заражению ВИЧ-1. Гетерозиготы имеют в два раза более низкое количество рецепторов CCR- 5, что значительно замедляет репликацию вируса и прогрессию заболевания.

Известно, что интегральный мембранный белок CCR5 является одним из ключевых хемокиновых корецепторов, способствующих инфицированию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) CD4⁺-клеток. При отсутствии белка CCR5 ВИЧ может связаться с клеткой через целевой рецептор CD4, но процесса активации конформационных изменений, приводящих к слиянию вирусной оболочки и клеточной мембраны, не происходит.

Вместе с тем данный белок-рецептор ассоциирован с Th-1 иммунным ответом и является регулятором хемотаксиса моноцитов, Т-лимфоцитов, NK-клеток, дендритных клеток, эозинофилов и базофилов, оказывая прямое действие [3]. Мутация CCR5 32 уменьшает функциональную активность соответствующего рецептора на клеточной поверхности и тем самым может редуцировать миграцию лейкоцитов в очаги поражения, снижая эффективность противовирусной защиты.

Более поздние исследования по изучению биологической роли полиморфизма CCR5 32 позволили установить, что помимо ВИЧ-протективного действия данный аллель связан с повышенным риском развития вирусной инфекции с осложненным течением и высоким процентом летальных исходов [12]. Установлено, что гомозиготность по аллелю CCR5 32 достоверно является фактором риска развития симптоматической инфекции, вызванной вирусом лихорадки Западного Нила, и коррелирует с тяжестью клинического течения вирусного клещевого энцефалита [9]. Он является причиной осложнений при вакцинации живой вакциной против желтой лихорадки [6]. Помимо оценки роли данной иммуногенетической детерминанты на особенности клинического течения флавивирусных инфекций дополнительно изучалось влияние данного полиморфизма на патогенез некоторых ортомиксови- русных инфекций, в частности - вируса гриппа [13]. В модельной группе лабораторных мышей с нокаутом CCR5 было продемонстрировано увеличение смертности при инфицировании вирусом гриппа типа А [10].

Однако данные клинических исследований, полученные после обследования пациентов пострадавших от пандемии вируса гриппа типа А (H1N1) в 2009 г. оказались достаточно противоречивыми. Y. Keynan et al. [8], M. Sironi et al. [13] в 2010 г. исследовали небольшие по размеру выборки пациентов (20 и 29 человек соответственно) и пришли к прямо противоположным выводам относительно прогностической роли CCR5 32. С другой стороны, более достоверные данные, полученные A. Falcon [7] при молекулярно-генетическом анализе 171 клинического образца 86 женщин и 85 мужчин (11 посмертных образцов) с подтвержденным диагнозом тяжелой инфекции, вызванной вирусом гриппа А (H1N1), позволили подтвердить взаимосвязь между носительством полиморфной аллели rs333 и неблагоприятным прогнозом течения заболевания. В частности было выявлено, что даже в группе пациентов с генотипом CCR5 32/ CCR5⁺ уровень смертности достоверно выше, чем у пациентов с генотипом CCR5⁺/CCR5⁺ (17,4 и 4,7% соответственно). У пациентов с гомозиготным вариантом делеции (генотип CCR5 32/CCR5 32) уровень смертности превысил 33%. Резюмируя результаты проведенного исследования, авторы приходят к выводу, что в данной группе инфекционной патологии аллель CCR5 32 можно считать неблагоприятным прогностическим маркером [1].

Широкая вариабельность индивидуального ответа на инфекцию долго оставалась необъяснимой для специалистов. Однако в настоящее время общепризнана ключевая роль комбинации иммуно- генетических факторов в предрасположенности к инфекционному заболеванию и его течению. Современные инструменты геномного анализа, в том числе основанные на высокопроизводительной технологии массового параллельного секвенирования, позволяют одновременно идентифицировать всю множественность полиморфных генетических локусов-медиаторов и эффекторов иммунного ответа, необходимых для разработки индивидуальной терапевтической стратегии [11].

Повсеместная распространенность, высокий уровень заболеваемости (в период сезонного подъема до 20-50% населения), а также частота летальных исходов при ОРВИ указывает на необходимость поиска генетических предикторов риска развития тяжелого и осложненного течения инфекционного процесса. Полиморфизм гена рецептора хемокина CCR5 в виде делеции 32 пар нуклеотидов имеет ассоциацию с неблагоприятным прогнозом при ОРВИ [2].

Вместе с тем существует необходимость проведения дополнительных исследований, подтверждающих достоверность влияния полиморфного генетического локуса CCR5А32 на патофизиологические процессы при гриппе и других актуальных возбудителях ОРВИ. Понимание роли данного генетического фактора будет способствовать ранней идентификации группы риска носителей мутации А32 гена CCR5, нуждающихся в дополнительном комплексе мер по предупреждению респираторных инфекций, а в случае развития инфекционной патологии позволит прогнозировать характер течения ОРВИ и проводить индивидуальную коррекцию терапии для снижения риска развития осложнений.

About the authors

A. M. Ivanov

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: artur.karimov.9494@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

Yu. V. Nikitin

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: artur.karimov.9494@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

A. B. Krivoruchko

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: artur.karimov.9494@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

A. A. Karimov

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Author for correspondence.
Email: artur.karimov.9494@mail.ru
Russian Federation, Санкт-Петербург

References

Supplementary files