Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии

Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью определенных типов нервных клеток с сопутствующей атрофией соответствующих отделов спинного или головного мозга, что симптоматически проявляется тяжелыми неврологическими и когнитивными нарушениями. Они могут манифестировать в любом возрасте и быть обусловлены как генетической предрасположенностью, так и воспалительными и аутоиммунными процессами. Заболевания данной группы являются распространенной причиной инвалидизации и летальности страдающих ими пациентов. Таким образом, разработка новых эффективных отечественных препаратов для лечения нейропатологии выступает значимой задачей системы здравоохранения Российской Федерации. В настоящее время зарегистрированы или находятся в процессе разработки несколько активных фармацевтических субстанций, показанных для терапии спинальной мышечной атрофии, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, болезни Паркинсона и других заболеваний. Большее количество из них приходится на долю биоаналоговых лекарственных препаратов, воспроизводящих фармакологические субстанции иностранного (донепезил+мемантин, ANB-4, GNR 093) и отечественного (интерферон бета-b) производства. Однако разработаны и оригинальные фармацевтические субстанции, три из которых являются следующими в классе — ANB-4, дивозилимаб, сампэгинтерферон бета-а. Разработка эффективных и безопасных отечественных лекарственных средств, показанных к применению при нейропатологии, может сделать лечение более доступным для большего количества пациентов, значимо улучшить состояние их здоровья для ведения полноценной жизни, и снизить нагрузку на систему здравоохранения. Данная обзорная статья посвящена анализу российских оригинальных и биоаналоговых органических и биотехнологических лекарственных препаратов для терапии нейродегенеративных заболеваний, которые были зарегистрированы в последние годы либо в настоящее время проходят клинические исследования на территории России. Разработка эффективных и безопасных отечественных лекарственных средств для терапии нейропатологии, в том числе в рамках стратегии импортозамещения, может сделать лечение более доступным, значимо улучшить качество жизни, связанное с состоянием здоровья таких пациентов, и снизить нагрузку на систему здравоохранения.

Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения (2020), более 229 млн человек в 87 странах мира болеют малярией, несмотря на применение противомалярийных препаратов. Более того, современная комбинированная терапия тоже не может исключить эту болезнь. Дело в том, что возбудители малярии, так же как и возбудители других инфекционных заболеваний, постепенно приобретают устойчивость к противоинфекционным препаратам. И такая устойчивость паразитов к противомалярийным препаратам повышается с увеличением длительности применения этих препаратов в обществе. Иными словами, противомалярийные препараты предназначены не только для лечения и профилактики малярии, но и постепенно приобретают роль факторов, влияющих на «естественный» отбор возбудителей болезни. Именно с помощью применяемых противомалярийных препаратов паразиты постепенно приспосабливаются к существованию в организме больных малярией, пытаясь выжить, несмотря на наличие лекарственных препаратов. Интенсивность мутаций возбудителей малярии в их популяции, паразитарная нагрузка, выбор противомалярийных препаратов, учет и контроль противомалярийной активности применяемых лекарств, эффективность и безопасность применяемых лекарств, их разовых и курсовых доз, эффективность проводимой индивидуальной курсовой противомалярийной терапии и контроль взаимодействия лекарств с паразитами являются основными факторами эффективности лечения и профилактики малярии, равно как и факторами лекарственной устойчивости паразитов. Обзор указывает на важность знаний основ метаболизма и жизненного цикла как паразита, так и хозяина для понимания механизма действия лекарств и лекарственной устойчивости паразитов к ним. Эти знания очень важны для выбора новых лекарственных мишеней с целью поиска и разработки новых противомалярийных препаратов. Лихорадка, суточный ритм температуры тела, а также терапевтическая гипертермия являются не только условиями для профилактики инфекций, сохранения здоровья пациентов и протекания малярии, но также факторами механизма действия противомалярийных препаратов, эффективности лекарственной терапии инфекции и устойчивости возбудителей малярии к противомалярийным препаратам.

Обоснование. Антитиреоидные препараты, применяемые для лечения аутоиммунного гипертиреоза, при длительном применении приводят к дефициту тиреоидных гормонов. В связи с этим актуальной является разработка регуляторов рецептора тиреотропного гормона (ТТГР), способных ингибировать активацию ТТГР агонистами, действующими на ортостерический сайт рецептора (ТТГ, аутоантитела к ТТГР) и стимулировать его базовую активность. Эту функцию могут выполнять аллостерические регуляторы ТТГР с активностью агонистов и негативных аллостерических модуляторов (аго-NAM).

Цель — сравнительное изучение эффектов тиено[2,3-d]пиримидинового производного TPY4 и пептида 612–627-Lys(Palm)Ala, производного третьей цитоплазматической петли ТТГР, на базальную и стимулированную ТТГ-активность аденилатциклазы в тироидальных мембранах и на базовые и стимулированные тиролиберином уровни тиреоидных гормонов при введении препаратов самцам крыс.

Материалы и методы. Активность аденилатциклазы в мембранах, выделенных из щитовидной железы крыс, измеряли радиоизотопным методом, используя в качестве субстрата радиоактивно меченый аналог аденозинтрифосфата натрия — [α-³²P]-АТФ. Способность препаратов влиять на базовые и стимулированные тиролиберином уровни тиреоидных гормонов оценивали путем введения крысам пептида 612–627-Lys(Palm)Ala (в дозе 750 мкг/кг) и TPY4 (в дозе 15 мг/кг). Концентрации свободного тироксина (FT4), общего трийодтиронина (TT3) и ТТГ в крови крыс определяли с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты. В тироидальных мембранах крыс TPY4 и 612–627-Lys(Palm)Ala в микромолярных концентрациях повышали базовую активность аденилатциклазы и снижали ее стимуляцию ТТГ (10^–9 М), причем TPY4 был эффективнее, как ингибитор ТТГ-эффекта, а пептид в большей степени стимулировал аденилатциклазу. При введении крысам оба соединения, хотя и в различной степени, повышали продукцию FT4 и TT3, но при этом препятствовали ее повышению при активации тиреоидной оси тиролиберина (100 мкг/крыса). Существенного влияния на стимулированный тиролиберином уровень ТТГ в крови они не оказывали, и это свидетельствует о том, что их мишенями являются ТТГР, локализованные в тироцитах.

Заключение. Структурно различные аллостерические лиганды ТТГР, тиено[2,3-d]пиримидиновое производное TPY4 и пептид 612–627-Lys(Palm)Ala, характеризовались сходным спектром фармакологической активности, функционируя как аго-NAM для ТТГР. Их способность предотвращать гиперактивацию ТТГР и при этом не вызывать снижения уровня тиреоидных гормонов может быть использована для разработки препаратов для лечения аутоиммунного гипертиреоза.

Обоснование. Препараты лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) широко используются в медицине для коррекции репродуктивных расстройств, но характеризуются множеством побочных эффектов. В связи с этим осуществляется разработка низкомолекулярных аллостерических агонистов рецептора лютеинизирующего гормона, наиболее активными среди которых являются тиено[2,3-d]пиримидиновые производные.

Цель — изучить стимулирующие эффекты разработанного нами соединения TP03 на активность мембранной аденилатциклазы in vitro и на тестикулярный и овариальный стероидогенез in vivo в сравнении с таковыми Org43553, являющегося золотым стандартом низкомолекулярных агонистов рецептора лютеинизирующего гормона.

Материалы и методы. В условиях in vitro с применением [α-³²P]-АТФ оценивали эффекты TP03 и Org43553 (10^–8–10^–3 М) на базовую и стимулированную ХГЧ (10^–9 М) активность аденилатциклазы во фракциях мембран, выделенных из семенников и яичников крыс. В условиях in vivo оценивали эффекты TP03 и Org43553 (в двух дозах — 10 и 20 мг/кг, внутрибрюшинно) на уровень тестостерона в крови самцов крыс и на уровень прогестерона в крови неполовозрелых самок крыс, предварительно стимулированных препаратом Фоллимаг®, а также влияние совместного введения TP03 или Org43553 (10 мг/кг, внутрибрюшинно) с ХГЧ (10 МЕ/крыса, подкожно) на уровень тестостерона у самцов крыс. Уровни тестостерона и прогестерона определяли с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты. Соединение TP03 было сопоставимым с Org43553 по способности стимулировать аденилатциклазу в тестикулярных и овариальных мембранах крыс. При введении самцам крыс оно дозозависимо стимулировало продукцию тестостерона, а при введении неполовозрелым самкам крыс повышало у них уровень прогестерона, не уступая по этим показателям Org43553. При совместном введении сравнительно низких доз TP03 и ХГЧ самцам крыс отмечали аддитивность их стимулирующих эффектов на уровень тестостерона, причем аддитивность была в большей степени выражена, чем в случае комбинации Org43553 и ХГЧ.

Заключение. Разработанное нами соединение TP03 по способности стимулировать тестикулярный и овариальный стероидогенез сопоставимо с соединением Org43553 и, наряду с этим, демонстрирует аддитивность при совместном применении с ХГЧ, что указывает на перспективы его использования для повышения эффективности гонадотропиновой терапии.

Обоснование. Регуляция внеклеточного уровня дофамина в прилежащем ядре — важное звено механизма внутреннего подкрепления. Развитие метода быстросканирующей циклической вольтамперометрии позволило регистрировать динамику физического выброса дофамина во временной шкале, соответствующей поведенческим реакциям. В то же время данные о внеклеточном уровне дофамина во время реализации реакции самостимуляции в настоящее время противоречивы.

Цель — проанализировать особенности высвобождения дофамина в прилежащем ядре во время самостимуляции вентральной области покрышки методом быстросканирующей циклической вольтамперометрии.

Материалы и методы. Крысам самцам Вистар вживляли электроды для самостимуляции и регистрации внеклеточного уровня дофамина. Регистрацию высвобождения дофамина осуществляли телеметрически у крыс в свободном поведении. Выброс дофамина оценивали по изменению его внеклеточного уровня в прилежащем ядре in vivo методом быстросканирующей циклической вольтамперометрии. Раздражение вентральной области покрышки осуществлялось в режиме FR1 пачкой прямоугольных электрических импульсов при подъеме головы на 38°.

Результаты. Первый подъем головы и, соответственно, включение подкрепляющей стимуляции вызывало увеличение сигнала быстросканирующей циклической вольтамперометрии, который уменьшался в течение времени. Высвобождение дофамина при самостимуляции оставалось неизменно выше, чем его фоновый уровень до начала обучения реакции. Мы не наблюдали строгой корреляции величины амплитуды и времени высвобождения дофамина с более или менее энергичной реакцией самостимуляции. Пиковая концентрация дофамина во время электрического стимула увеличивалась и сохранялась на более высоком уровне в течение последующих как минимум 20 подъемов головы. При этом элементы исследовательского поведения не угасали, несмотря на периоды снижения и повышения уровня дофамина. Высвобождение дофамина в первые 5 мин опыта постепенно снижалось каждые 2 мин. После продолжительной самостимуляции высвобождение дофамина снижалось уже каждые 0,5 мин.

Заключение. Наши исследования согласуются с гипотезой флуктуирующего эмоционального континуума, который реализует подкрепляющие механизмы мозга. Уровень дофамина отражает, по-видимому, процессы регуляции механизмов приближения и избегания при самостимуляции и может являться результатом синтеза «опережающего подкрепления» (мотивационного возбуждения) с последующим за двигательным актом состоянием удовлетворения.