Том 23, № 2 (2023)

М и М-подобные белки являются основными факторами патогенности широко распространенного и потенциально смертельного бактериального патогена Streptococcus pyogenes. Эти белки обеспечивают устойчивость микроба к врожденным и адаптивным иммунным реакциям, привлекая специфические белки человека на поверхность стрептококка. Неиммунное связывание иммуноглобулинов G (IgG) и A (IgA) через их Fc-домены М и М-подобными белками было описано более 50 лет назад, но его значение в патогенности S. pyogenes нельзя считать окончательно решенным. Обнаружение данного феномена следует отнести к весьма значительным достижениям современной микробиологии, поскольку он оказал огромное влияние на создание инновационных подходов, технологий и средств микробиологической, иммунологической и молекулярной диагностики. Он также повлиял на фундаментальные исследования в области патогенеза актуальных инфекционных заболеваний и их осложнений, вызываемых S. pyogenes. Предполагалось, что неиммунное связывание иммуноглобулинов хозяина имеет значение в основном при иммунных состояниях на поверхности слизистых оболочек и в секрете, но не в плазме, в то время как другие исследования свидетельствовали о важности данного феномена в защите микробов от фагоцитоза в неиммунной крови макроорганизма. Было также показано, что эффект Fc-связывания повышает патогенность стрептококков как в первичном очаге инфекции, так и при хронизации процесса, способствуя развитию аутоиммунных заболеваний, вызванных инфекцией S. pyogenes, приводя к повреждению тканей у экспериментальных животных. Экспериментальный аутоиммунный процесс можно предупредить, используя введение животным очищенных Fc-фрагментов IgG гетерологичных и аутологичных, блокируя процесс на ранних стадиях его развития.

Существенное место в патогенезе IgA-нефропатии (IgAN) принадлежит стрептококковым заболеваниям. IgAN описывают как мезангиально-пролиферативный процесс, обусловленный первоначальными отложениями микробного IgAFc-связывающего белка в клетках почечного мезангиума. Литературные данные указывают на успешное моделирование отдельных признаков IgAN и расширяют наши представления о патогенных свойствах и функциях Fcα-рецепторных М-белков S. pyogenes. Рассмотренные в обзоре данные подчеркивают также актуальность выдвигаемых представлений о важной роли неиммунного связывания иммуноглобулинов в стрептококковой патологии, даже в случаях, различающихся по механизму развития. Эти исследования, в том числе и возможный поиск средств и методов профилактической и потенциально терапевтической направленности, требуют нового внимания к исследованиям связывания Fc-фрагментов IgG и IgA М и М-подобными белками S. pyogenes.

Глиобластомы представляют одну из самых злокачественных и частых опухолей человека, характеризующихся быстрым ростом, метастазированием, устойчивостью к методам терапии и образованием рецидивов. Формирование в клетках глиобластомы механизмов множественной лекарственной устойчивости часто сочетается с ингибированием путей клеточной гибели, дифференцировки и препятствует увеличению эффективности терапии этой группы пациентов. В обзоре рассматривается взаимосвязь молекулярных механизмов множественной лекарственной устойчивости с дифференцировкой и апоптозом глиобластомы с акцентом на выявление новых мишеней среди белков, микроРНК, генов-супрессоров и онкогенов.

Обоснование. Имеются данные, что световое загрязнение, вызывающее дефицит мелатонина и нарушение циркадной ритмичности, связано с развитием злокачественных новообразований печени, неалкогольной жировой болезни печени, билиарного цирроза и ряда других патологий этого органа.

Цель — изучение особенностей хронического влияния постоянного освещения на лабильность морфофункционального состояния печени и структуры циркадных ритмов показателей, его характеризующих, у половозрелых крыс Вистар.

Материалы и методы. Исследование проведено на 80 крысах, разделенных на 2 группы: контрольную, в ней животных содержали при фиксированном световом режиме (свет/темнота 12/12 ч с включением света в 8:00 и выключением в 20:00), и экспериментальную, с содержанием животных при постоянном освещении 24 ч в сутки. Длительность эксперимента составляла 3 нед.

Результаты. Постоянное освещение вызывает увеличение размеров гепатоцитов, снижение ядерно-цитоплазматического отношения, средней плоидности и доли двухъядерных гепатоцитов, развитие жировой дистрофии, снижение экспрессии Bmal1 и Clock и повышение экспрессии per2 и p53 в гепатоцитах. Отмечается снижение содержания гликогена в гепатоцитах. Темновая депривация также вызывает рост содержания глюкозы, активности аспартатаминотрансферазы и снижение общего белка и альбумина в крови. Постоянное освещение вызывает перестройку циркадных ритмов площади ядра, площади гепатоцита и ядерно-цитоплазматического отношения, экспрессии Bmal1, per2, Clock и разрушение циркадных ритмов Ki67 и p53 в гепатоцитах. В условиях постоянного освещения происходит разрушение циркадных ритмов содержания липидов и гликогена в гепатоцитах, активности аланинаминотрансферазы в крови, содержания общего и прямого билирубина.

Заключение. Постоянное освещение вызывает перестройку циркадных ритмов ряда исследованных показателей на фоне морфофункциональных изменений, свидетельствующих о снижении адаптационных возможностей печени.

Обоснование. Ассоциация патогенеза нейродегенеративных заболеваний, депрессии, тревожных и когнитивных расстройств с дефицитом нейротрофина-3 определяет перспективу создания лекарственных средств со сходным механизмом действия. Поскольку применение полноразмерного нейротрофина-3 ограничено неудовлетворительными фармакокинетическими свойствами, актуальным является создание низкомолекулярных миметиков нейротрофина-3, активных при системном введении. В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова создан димерный дипептидный миметик 4-й петли нейротрофина-3 гексаметилендиамид бис(N-γ-оксибутирил-L-глутамил-L-аспарагина) с лабораторным шифром ГТС-302, активирующий рецепторы TrkC и TrkB.

Цель работы — исследование спектра фармакологической активности ГТС-302.

Материалы и методы. Фармакологические эффекты ГТС-302 выявляли при его внутрибрюшинном введении. Антидепрессантоподобную активность ГТС-302 изучали в тесте вынужденного плавания на мышах при его остром и 7-дневном введении. Анксиолитическую и мнемотропную активность дипептида изучали соответственно в приподнятом крестообразном лабиринте на мышах и в тесте распознавания нового объекта на крысах при остром введении. Влияние ГТС-302 на болевую чувствительность изучали в тесте горячей пластины на мышах при остром введении.

Результаты. Установлено, что ГТС-302 проявляет антидепрессантоподобную активность при остром введении в дозах 0,5, 1,0, 5,0 и 10 мг/кг. При 7-дневном введении антидепрессантоподобная активность ГТС-302 была более выраженной по величине эффекта и статистической значимости. Дипептид ГТС-302 в дозах 1,0, 5,0, 10,0 мг/кг проявлял анксиолитическую, мнемотропную активность и не влиял на болевую чувствительность.

Заключение. Выявленный при системном введении фармакологический спектр низкомолекулярного миметика нейротрофина-3 дипептида ГТС-302 включает ряд нейропсихотропных эффектов, характерных для полноразмерного нейротрофина. Это позволяет рассматривать ГТС-302 в качестве потенциального нейропсихотропного препарата.

Обоснование. Эпифиз — это нейроэндокринный орган, расположенный в эпиталамической области мозга. С помощью гормона мелатонина эпифиз синхронизирует работу внутренних физиологических систем организма с суточной цикличностью светового режима. Мелатонин синтезируется в пинеалоцитах — эндокринных клетках эпифиза и секретируется в кровеносное русло. Однако структурные особенности кровеносных сосудов эпифиза изучены недостаточно.

Цель исследования — изучить иммуногистохимические особенности кровеносных сосудов эпифиза мозга человека, что ранее никем не исследовалось.

Материалы и методы. В работе применяли методы иммуногистохимии с использованием двух селективных маркеров кровеносных сосудов — антител к фактору фон Виллебранда и коллагену IV типа. Фактор фон Виллебранда избирательно экспрессируется в эндотелиальных клетках, формирующих кровеносные сосуды, в том числе мелкие капилляры, коллаген IV типа — в базальной мембране, отграничивающей эндотелий сосудов от подлежащей ткани.

Результаты. Иммуногистохимическая реакция на оба маркера позволила отчетливо визуализировать кровеносные сосуды эпифиза, которые в обоих случаях наблюдались преимущественно в глиосоединительнотканных перегородках (трабекулах), а при отсутствии регулярной лобулярной структуры — в слоях соединительной ткани. Выявленные различия структуры исследованных образцов не зависели от возраста. В дольках, окруженных соединительнотканными трабекулами и содержащих большое количество плотно упакованных пинеалоцитов, структуры, иммунореактивные к фактору фон Виллебранда и коллагену IV типа, встречались очень редко, а во многих случаях совсем не наблюдались. Обнаруженный феномен распределения сосудов в эпифизе человека описан впервые.

Заключение. Поскольку были использованы маркеры кровеносных сосудов с хорошо доказанной избирательностью, полученные с их помощью результаты можно считать достоверными; это дает основание для предположения, что часть пинеалоцитов эпифиза человека не имеет прямого контакта с сосудами и, соответственно, не может секретировать мелатонин непосредственно в кровеносное русло.

Обоснование. В условиях роста распространенности во всем мире расстройств аутистического спектра актуально изучение механизмов, способствующих их развитию и прогрессированию. Рассматривается участие нейротрофического фактора мозга BDNF и окислительного стресса в патогенезе заболевания, вместе с тем их роль в этом процессе остается не до конца ясной. Связь между содержанием BDNF и показателями окислительного стресса в крови у больных с расстройством аутистического спектра не изучена.

Цель — оценить содержание мозгового нейротрофического фактора BDNF и активность каталазы — фермента антиоксидантной защиты, у детей с различными клиническими формами расстройств аутистического спектра.

Материалы и методы. Содержание BDNF и активность каталазы оценивали в плазме крови 78 детей с расстройствами аутистического спектра, из них 41 ребенок с детским аутизмом, 19 — с атипичным аутизмом, 6 — с синдромом Аспергера, 12 — с другими общими нарушениями развития (с элементами аутизма). Контрольная группа состояла из 20 условно здоровых детей. Диагноз устанавливали в соответствии с МКБ-10. Тяжесть нарушений определяли с использованием Рейтинговой шкалы детского аутизма. Содержание BDNF оценивали с использованием метода иммуноферментного анализа, активность каталазы определяли колориметрическим методом.

Результаты. Содержание BDNF в плазме крови было снижено у детей с расстройствами аутистического спектра по сравнению с контрольной группой. Уровни BDNF зависели от клинической формы заболевания: содержание BDNF было ниже у пациентов с детским аутизмом, атипичным аутизмом, синдромом Аспергера; у детей с атипичным аутизмом данный показатель был ниже, чем у пациентов с детским аутизмом; уровни BDNF в группе пациентов с другими общими нарушениями развития и в контрольной группе не различались. Содержание BDNF не зависело от пола, возраста и тяжести расстройства аутистического спектра. Выявлена отрицательная корреляция между уровнями BDNF и возрастом детей контрольной группы. Различий по активности каталазы в крови у детей с расстройствами аутистического спектра и в контрольной группе не было. Обнаружена положительная корреляция между уровнями BDNF и активностью каталазы у детей с расстройствами аутистического спектра и в контрольной группе.

Заключение. Выявлено снижение содержания BDNF в крови детей с расстройствами аутистического спектра. Содержание нейротрофина различалось у детей с отдельными клиническими формами заболевания. В разной степени снижение уровней BDNF у больных с детским аутизмом, атипичным аутизмом, синдромом Аспергера и отсутствие изменений у пациентов с другими общими нарушениями развития в сравнении с контролем могли быть связаны с различным вкладом нейротрофина в патогенез клинических форм расстройства аутистического спектра. У детей с расстройствами аутистического спектра возрастных изменений уровней нейротрофина не было, в то время как у здоровых детей выявлена отрицательная корреляция между содержанием BDNF и возрастом. Отсутствие изменений активности каталазы в крови детей с расстройствами аутистического спектра указывало на сохранность по этому показателю системы антиоксидантной защиты. Положительная корреляция между уровнями BDNF и активностью каталазы в крови пациентов с расстройствами аутистического спектра и в контрольной группе может свидетельствовать о защитной роли нейротрофина от повреждающего влияния окислительного стресса.