Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии

Вопросы проведения химиотерапии остаются самыми сложными, поскольку правильно проводить терапию лекарственными средствами, соблюдая главный этический принцип врача «не навреди». Один из основных принципов химиотерапии основан на прекращении репликации клеток, уничтожении их роста и жизнедеятельности. Это, несомненно, сопряжено с влиянием и на здоровые клетки, жизненный цикл которых, в зависимости от гистологических характеристик, может длиться от нескольких дней до нескольких недель и месяцев, что в любом случае подразумевает неизбежное повреждающее действие на различные системы органов и тканей. Чем агрессивнее химиотерапия, чем более сложные комбинации используются, тем больше повреждающие последствия. Зная наиболее уязвимые мишени, механизмы их развития, можно скорректировать наиболее опасные риски и предотвратить нежелательные последствия. Накопленный опыт проведения химиотерапии дает возможность прогнозировать наиболее опасные риски, возникающие как по ходу терапии, от хронических заболеваний, снижающих качество жизни, так и после ее завершения, включая отсроченные эффекты, приводящие к летальному исходу из-за скрытых опасных осложнений. Правильно подобранная и своевременная профилактика осложнений, всесторонняя диагностика маркеров патологических изменений со стороны жизненно-важных органов, коррекция терапии — основополагающие принципы эффективной терапии. Основными рекомендациями являются регулярное посещение профильных врачей смежных областей и соблюдение комплаентности со стороны пациентов. Лечение онкопациентов не завершается их выпиской из лечебного учреждения. Наблюдение за пациентами, окончившими терапию с положительным исходом, требуется на протяжении всей жизни.

Регулирование температуры пораженных инфекцией участков тела пациентов может быть важным для преодоления устойчивости бактерий к антибиотикам. Однако в медицинском стандарте не указано целевое значение температуры для лечения инфекционных заболеваний антибиотиками. В то же время ранее было показано, что повышение температуры с 37 до 42°C улучшает реологические свойства коллоидных жидкостей, расплавляет липиды и/или снижает вязкость липидных и белково-липидных комплексов клеточных мембран человека и микроорганизмов, в соответствии с законом Аррениуса увеличивает скорость химических, биохимических реакций и интенсивность всего клеточного метаболизма. Дело в том, что такие температурно-зависимые изменения в структуре и функционировании клеток облегчают и ускоряют участие антибиотиков в их метаболизме и усиливают бактериостатический эффект антимикробных препаратов. Было обнаружено, что гипертермия ускоряет биологические часы микроорганизмов, сокращает их продолжительность жизни и ускоряет изменение популяции. В то же время гипертермия восстанавливала бактериостатический эффект антибиотиков, который отсутствовал, и/или усиливала бактериостатический эффект, который существовал в условиях нормальной температуры тела. Результаты первых экспериментов in vitro и первых клинических наблюдений за острыми местными гнойно-воспалительными процессами и хроническими ранами продемонстрировали безопасность местной гипертермии и ее способность усиливать антимикробный эффект антисептиков и местных антибиотиков. Результаты показали, что гипертермия может повышать бактериостатическую активность антибиотиков за счет улучшения реологических свойств биологических жидкостей, снижения плотности микробных мембран и ускорения бактериального метаболизма при включении антибиотиков. Эти данные указывают на потенциал терапевтической гипертермии для поддержания эффективности антибиотиков и других противомикробных средств при лечении инфекций за счет снижения резистентности микроорганизмов.

Ксеростомия (сухость во рту) — широко распространенный синдром с многофакторной этиологией, который имеет тенденцию к расширению в связи с демографическим старением населения. Имитация физиологической слюны является современной концепцией создания заменителя слюны (saliva replacement agent), одна из оптимальных форм выпуска которого гель. В статье приведено научное обоснование требований и дизайна фармацевтической разработки геля стоматологического увлажняющего для симптоматической терапии ксеростомии в рамках импортозамещения. Информационно-поисковый этап фармацевтической разработки искусственной слюны базируется на понимании патофизиологии ксеростомии, этиологических факторов и современных подходов к лечению, а также на знаниях о составе, свойствах и биологических функциях физиологической слюны человека. Исследовательский этап фармацевтической разработки предусматривает определение кандидатов из числа молекул и соединений, которые способны моделировать свойства и функции слюны, составление композиции и ее оптимизацию. Важным моментом является выбор комбинации полимеров, обладающей мукоадгезивными свойствами. Поиск полимерной композиции проводится среди производных целлюлозы, сополимеров акриловой кислоты, альгинатов, гиалуронатов, пектинов, каррагинанов, фукоиданов. Расширение поиска структурообразующих мукоадгезивных полимеров возможно за счет создания методами генной инженерии рекомбинантных муцинов; изучения извлечений из лекарственных растений с высоким содержанием полисахаридов, имитирующих свойства муцина. Антимикробные эффекты в составе искусственной слюны обеспечивают лизоцим, пероксидаза, лактоферрин, получаемые в настоящее время в виде субстанций, а также экстракты растений. Буферные свойства составов поддерживают гидрокарбонаты и фосфаты калия, натрия, кальция. Лактат кальция и фториды придают заменителю слюны реминерализующие свойства. Рецептура саливозаменителей включает корригенты органолептических свойств и консерванты. Критериями отбора композиций служат показатели качества, биофармацевтические, антимикробные, антиоксидантные характеристики состава заменителя слюны. Для упаковки увлажняющего стоматологического геля предполагается использование туб объемом 10–30 мл, одноразовую упаковку “stick” или стрип-ленту. Стандартизационный этап предполагает модификацию и валидационную оценку методик анализа применительно к составу, изучение стабильности и установление сроков годности, разработку технологической схемы, проектов нормативных документов. Состав и функции секрета слюнных желез служат отправной точкой для формирования требований и на их основе — определения характеристик стоматологического увлажняющего геля, планируемого к фармацевтической разработке. Поиск оптимального состава проводится среди комбинаций мукоадгезивных полимеров с соединениями, обладающими антимикробными и реминерализующими свойствами. Данные литературных источников проанализированы и систематизированы в единую схему дизайна фармацевтической разработки геля стоматологического увлажняющего для терапии ксеростомии, которая включает информационно-поисковый, исследовательский и стандартизационный этапы. Дизайн-схема может быть использована в научно-исследовательских лабораториях, а также в образовательных учреждениях при подготовке кадров для фармацевтического производства.

Обоснование. Известно, что тяжелые стрессовые воздействия обусловливают дисфункции иммунной, нейроэндокринной, сердечно-сосудистой и других систем и могут вызывать разнообразные нейрохимические и поведенческие изменения. Показано, что стрессовые жизненные события играют роль в этиологии депрессии и тревожности. Поиск путей коррекции таких нарушений — это актуальные задачи фундаментальной и клинической медицины. Настоящая работа сфокусирована на исследовании стресс-протективных свойств молекулярных факторов врожденного иммунитета, а именно — железо-связывающего белка лактоферрина.

Цель исследования. Оценка антистрессового действия лактоферрина человека на нарушение поведения лабораторных животных (крыс), вызванное хроническим стрессом.

Методы. Для реализации стрессового воздействия использована модель хронического стресса у крыс, включающая ежедневное принудительное плавание лабораторных животных в холодной воде. Оценивали двигательную активность животных и их эмоциональное и исследовательское поведение.

Результаты. Показано, что данное стрессовое воздействие не изменяет двигательную активность крыс, но повышает уровень тревожности и снижает исследовательскую активность, что можно охарактеризовать как депрессивно-подобное состояние. Ежедневное пероральное введение лактоферрина человека животным в дозе 200 мкг/кг веса снижает тревожность и восстанавливает исследовательскую активность.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют, что у крыс, подвергнутых хроническому стрессу, развивается депрессивно-подобное состояние, которое может быть компенсировано пероральным введением малых доз лактоферрина человека. Таким образом, можно говорить о том, что лактоферрин является не только эндогенным антимикробным и хелатирующим соединением. Кроме противоинфекционной защиты, лактоферрин вовлечен в более широкий круг защитных механизмов, в которых он может выполнять функцию эндогенного антидепрессанта.

Обоснование. Клиническое наблюдение результатов лечения рекомбинантным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) пациенток с идиопатической нейтропенией, в симптомокомплекс которой входят бесплодие и невынашивание, продемонстрировало спонтанное наступление беременности у пациенток с бесплодием в анамнезе. Данные результаты послужили основой для применения Г-КСФ при синдроме рефрактерного эндометрия.

Цель исследования. Изучить влияние Г-КСФ на экспрессию гена фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и транскрипционного фактора HOXA10 в клетках первичной культуры эндометрия человека.

Методы. В исследование были включены 8 пациенток, проходивших обследование перед программами вспомогательных репродуктивных технологий. Выполнялась аспирационная биопсия эндометрия на 5–10-й день менструального цикла. Полученный материал культивировали в течение 72 ч в среде DMEM с добавлением различных концентраций Г-КСФ (1 и 100 мг/мл). Экспрессию VEGF и HOXA10 оценивали методом полимеразной цепной реакции в реальном времени, концентрацию VEGF в культуральной среде определяли иммуноферментным анализом. Статистическую обработку данных проводили с использованием дисперсионного анализа ANOVA и теста Тьюки.

Результаты. Установлен дозозависимый стимулирующий эффект Г-КСФ на экспрессию генов VEGF [F(2, 21)=31,55; p <0,001] и HOXA10 [F(2, 21)=14,31; p <0,001]. Повышение экспрессии отмечалось уже при концентрации 1 мг/мл, тогда как статистически значимые различия достигнуты при 100 мг/мл. Также выявлено достоверное увеличение концентрации VEGF в культуральной среде в ответ на воздействие Г-КСФ [F(2, 21)=109,4; p <0,001]. Стимулирующий эффект наблюдался во всех исследованных образцах эндометрия.

Выводы. Г-КСФ обладает плейотропным эффектом, стимулируя экспрессию VEGF и HOXA10 в клетках эндометрия in vitro. Эти механизмы могут лежать в основе регенерации эндометрия и повышения его рецептивности, что имеет значение для терапии пациенток с синдромом рефрактерного эндометрия и повторными неудачами имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Обоснование. В настоящее время продолжается как разработка современных методов лечения онкологических заболеваний, так и создание новых химиотерапевтических препаратов. Особый интерес в области синтеза противоопухолевых препаратов вызывают гетероциклические соединения, способные выступать в роли перспективных лекарственных средств. В последнее время был разработан метод синтеза спиросочлененных фармакофорных фрагментов, с помощью которого получена принципиально новая группа спироциклических циклоаддуктов с ожидаемым противоопухолевым действием: спиросочлененные барбитураты и оксиндолы. Для оценки побочных эффектов новых соединений необходимо изучение их влияния на тканевом и клеточном уровнях, в частности, на печень и почки, и на ключевой компонент печеночной и почечной мононуклеарной фагоцитарной системы — макрофаги, так как серьезным побочным действием ряда цитостатиков являются гепатотоксичность и нефротоксичность.

Цель — оценить реакцию макрофагального пула в печени и почках крыс на введение новых спиросочлененных гетероциклических соединений.

Методы. Самцы крыс линии Вистар были разделены на 3 группы. Животным из контрольной группы внутрибрюшинно однократно вводили 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида, крысам из двух других групп внутрибрюшинно однократно вводили спиросочлененный барбитурат (препарат 1) (ЭГI) и спиросочлененный оксиндол (препарат 2) (ЭГII) в дозе 12 мг/кг массы тела животного так же в объеме 1 мл. Через 2, 4 и 8 нед. после введения препаратов животных выводили из эксперимента. Используя стандартную гистологическую методику, срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Иммуноцитохимическое выявление макрофагов проводили с помощью антител к белку CD68.

Результаты. Морфологический анализ печени показал, что в обеих экспериментальных группах наблюдается эндотелиит. Морфометрическое исследование пула клеток Купфера выявило значимое увеличение их числа в ЭГI и ЭГII на всех сроках эксперимента. Морфологический анализ почек продемонстрировал повышенную клеточность клубочков в обеих экспериментальных группах, незначительную диффузно-очаговую лимфомоноцитарную инфильтрацию интерстиция, более выраженную в ЭГII. При этом число макрофагов значимо возрастало в обеих экспериментальных группах на 2-й и 4-й неделях, в ЭГI возвращаясь к контрольным значениям на 8-й неделе, в то время как в ЭГII на данном сроке число макрофагов значимо выше показателя, как в контрольной группе, так и в ЭГI.

Заключение. Морфологическое исследование показало, что при однократном введении исследуемых соединений наиболее чувствительным органом оказалась печень. Как в ЭГI, так и в ЭГII на всех сроках эксперимента в ней наблюдались реактивные изменения пула макрофагов. Почки также отреагировали на введение обоих препаратов, при этом более значительные изменения в численности макрофагов наблюдались в группе ЭГII. Реакция пула макрофагов в исследуемых органах на вводимые соединения идентична, с несколько бóльшим токсическим эффектом спиросочлененного оксиндола.