Том 72, № 6 (2023)

Обоснование. Согласно международным данным около 5–10 % женщин репродуктивного возраста страдают от наружного генитального эндометриоза, тогда как у женщин с хронической тазовой болью или бесплодием частота колеблется от 35 до 50 %. В то же время женщины репродуктивного возраста, у которых диагностирован сахарный диабет 1-го типа, также могут страдать эндометриозом, но малосимптомное или атипично протекающее на начальных этапах заболевание, значительно различающееся по длительности, может быть причиной несвоевременной диагностики. Существующие способы диагностики в виде использования бимануального осмотра, ультразвукового и магнитно-резонансного исследований, лапароскопической хирургии и даже гистологического верифицирования не позволяют с уверенностью исключить наличие заболевания.

Цель — изучить распространенность и особенности течения наружного генитального эндометриоза среди пациенток с сахарным диабетом 1-го типа с целью создания прогностической модели диагностики.

Материалы и методы. Ретроспективно проанализирована база медицинских данных гинекологического отделения II отдела гинекологии и эндокринологии, а также научно-консультативного отделения ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» за период 2010–2021 гг. Единица наблюдения — случай заболевания эндометриозом в сочетании с сахарным диабетом 1-го типа в стационарной истории болезни либо в амбулаторной карте. Клиническая характеристика распространенности наружного генитального эндометриоза у женщин с сахарным диабетом 1-го типа дана на основании анализа 2316 историй болезни данной группы пациенток. Проспективная когортная часть исследования случай – контроль включала оценку уровня сурвивина в сыворотке крови на 5–7-й день менструального цикла у 137 пациенток, составивших четыре группы: с сахарным диабетом 1-го типа и наружным генитальным эндометриозом, наружным генитальным эндометриозом, сахарным диабетом 1-го типа и здоровых женщин репродуктивного возраста, а также изучение гинекологического анамнеза пациенток. Статистическую обработку данных и предиктивное моделирование проводили с использованием бинарной логистической регрессионной модели.

Результаты. Распространенность наружного генитального эндометриоза среди пациенток с сахарным диабетом 1-го типа составила 1,11 %. Определены показатели риска наличия наружного генитального эндометриоза в зависимости от значений факторов риска для пациенток с сахарным диабетом 1-го типа или без него. Выделены группы пациенток с вероятностью наружного генитального эндометриоза более 50 %, которым необходимы диагностические и лечебные процедуры, направленные на своевременное начало терапии.

Заключение. Прогнозирование вероятности наружного генитального эндометриоза позволит своевременно предпринять превентивные и лечебные меры для улучшения качества жизни пациентки.

Обоснование. Важную роль в патогенезе ранних репродуктивных потерь играют иммунные механизмы. Для регуляции нарушений иммунного гомеостаза в целях преодоления бесплодия и привычного невынашивания используют иммуноэфферентную терапию: иммуноцитотерапию, плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулинов и жировых эмульсий. Жировая эмульсия III поколения — современный «золотой стандарт» парентеральной «липидной терапии», содержит высокую концентрацию омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, которые способны прямо или опосредованно влиять на активность NK-клеток. В научных источниках представлены противоположные данные об эффективности жировой эмульсии при повторных имплантационных неудачах. Это связано с определением показаний для ее назначения и выбором критериев для оценки эффективности.

Цель — оценить эффективность терапии жировой эмульсией III поколения у пациенток с ранними репродуктивными потерями в анамнезе.

Материалы и методы. Проведено проспективное рандомизированное контролируемое исследование на базе НИИ АГиР им. Д.О. Отта с 2021 по 2023 г., в которое включено 140 пациенток с ранними репродуктивными потерями (привычное невынашивание беременности и повторные неудачи экстракорпорального оплодотворения). В первую группу вошли 50 женщин с терапией жировой эмульсией III поколения, во вторую — 90 женщин без терапии. Терапию жировой эмульсией пациентки первой группы получали по схеме: жировая эмульсия 20 % внутривенно по 6 мл на 1 кг массы тела 1 раз в месяц 2 мес. подряд. Критерии включения: женщины от 18 до 45 лет с двумя случаями репродуктивной неудачи — потерями беременности до 12 нед. и/или неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения (количество переносов эмбрионов без эффекта) с нормальным кариотипом супругов. Критерии исключения: женщины с невынашиванием беременности при аномальном кариотипе плода, анатомическими аномалиями развития полового аппарата, аномальным кариотипом супругов, гиперчувствительностью к омега-3-полиненасыщенным жирным кислотам. Оценивали уровень индекса омега-3, иммунологические параметры функциональной активности NK-клеток в периферической крови, эффективность терапии на основании биохимических и иммунологических показателей, а также клинического наступления беременности.

Результаты. В результате анализа статистически достоверно различался уровень индекса омега-3 до и после терапии жировой эмульсией III поколения (p = 0,0002). Так, данный показатель увеличился в 1,23 раза относительно исходного уровня индекса омега-3. Функциональная активность NK-клеток в крови статистически значимо отличалась до и после введения жировой эмульсии: NK (CD3^–CD(16⁺56⁺)) (p = 0,0041), NKT (CD3⁺CD(16⁺56⁺)) (p = 0,0498), спонтанно активированные NK (CD107a) (p = 0,0498). Так, данные показатели соответственно уменьшились в 1,63, 1,29 и 2,07 раза относительно их исходного уровня. В первой группе у пациенток, получавших терапию жировой эмульсией, клиническая беременность наступала в 2 раза чаще по сравнению с пациентками без терапии жировой эмульсией (56,41 %, n = 22 против 31,25 %, n = 20; p = 0,01).

Заключение. Жировая эмульсия III поколения показала эффективность в частоте наступления беременности путем увеличения индекса омега-3 и снижения функциональной активности NK-клеток у женщин с ранними репродуктивными потерями.

Обоснование. В настоящее время, несмотря на огромный прогресс в области репродуктивной эндокринологии, окончательно не установлены механизмы преждевременной недостаточности яичников. Представления о предполагаемых причинах и механизмах, лежащих в основе формирования этой патологии, были значительно расширены в течение последних лет, в основном благодаря достижениям в области генетики и созданию моделей для экспериментальных исследований. Экспериментальное моделирование преждевременной недостаточности яичников, максимально приближенное по происхождению и механизму развития соответствующего заболевания у человека, эффективно применяют для разработки перспективных терапевтических подходов, в частности, для апробации новых лекарственных или биологически активных средств для изучения их профилактического или лечебного действия. В настоящей статье рассмотрены основные методы экспериментального моделирования преждевременной недостаточности яичников с использованием лабораторных животных. Обобщены данные литературы, связанные с представлениями о патогенезе развития клинической и морфологической картины заболевания, проанализированы преимущества и недостатки каждой из моделей.

Цель — модифицировать методику моделирования преждевременной недостаточности яичников для обоснования эффективности и тестирования новых направлений медикаментозной терапии с последующим внедрением в клиническую практику.

Материалы и методы. Новый способ основан на создании экспериментальной модели преждевременной недостаточности яичников у самок крыс линии Wistar. Для получения данной модели экспериментальные крысы были рандомизированы на две группы: 1) животные, получающие циклофосфамид в дозе 150 мг на килограмм веса подкожно однократно (n = 10); 2) животные, получающие 2 мл изотонического раствора натрия хлорида внутрибрюшинно однократно (n = 9). На 10-й день животных выводили из эксперимента. После вскрытия животных визуально оценивали морфологические изменения яичников, выполняли правостороннюю овариоэктомию.

Результаты. Показатель воспроизводимости преждевременной недостаточности яичников при применении данной модели достиг 100 %.

Заключение. Наша модель преждевременной недостаточности яичников на крысах линии Wistar отличается высокой воспроизводимостью. Существенное преимущество данного метода моделирования заключается также в простоте реализации и экономической рентабельности.

Обоснование. Примерно две трети всех неудач имплантации обусловлены нарушением рецептивности эндометрия. Отсутствие имплантации может быть связано с нарушением формирования имплантационного окна, которое встречается примерно у 25–30 % женщин с неудачами применения вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе. Фаза рецептивности у таких пациенток может быть сдвинута по срокам, иметь короткую продолжительность или не формироваться. В настоящий момент существует несколько коммерческих тестов для определения рецептивности эндометрия, основанных на транскриптомных данных. Однако разные тесты значительно отличаются друг от друга по набору исследуемых генов, а точный механизм рецептивности эндометрия до конца не изучен.

Цель — создание и апробация собственного теста на основе технологии RNAampliSeq для определения статуса эндометрия и окна имплантации.

Материалы и методы. Ранее нами была создана RNAampliSeq-панель, содержащая 421 ген. С ее использованием проанализирована дифференциальная экспрессия этих генов в 38 образцах эндометрия пролиферативной и рецептивной фаз.

Результаты. Исследованные образцы формируют четко различимые кластеры с рецептивным и пролиферативным эндометрием. 271 ген из нашей панели дифференциально экспрессируется в разных фазах цикла.

Заключение. Создана и апробирована модель, позволяющая четко различать пролиферативный и рецептивный эндометрий и выявлять пациенток с нарушенной физиологией менструального цикла.

Обоснование. Углубленное изучение патогенеза аденомиоза и разработка новых направлений терапии крайне актуальны. Конкурентный антагонист окситоциновых рецепторов атозибан — перспективный препарат с потенциально лечебным эффектом. Окситоцин вовлечен в патогенез аденомиоз-ассоциированной дисменореи, получены данные о повышении уровня рецептора окситоцина (OXTR) в миометрии при аденомиозе и о связи полиморфного варианта гена OXTR rs4686302 с индуцированной окситоцином сократимостью миометрия.

Цель — изучить уровень окситоцина в плазме крови и частоту полиморфных вариантов гена рецептора окситоцина OXTR (вариант rs4686302) у больных аденомиозом и у здоровых женщин репродуктивного возраста.

Материалы и методы. Методом конкурентного иммуноанализа ELISA исследован уровень окситоцина в плазме крови у пациенток с аденомиозом (n = 56), средний возраст которых составил 37,5 ± 8,54 года, и у женщин без гинекологических заболеваний (группа контроля, n = 33) со средним возрастом 32,1 ± 5,40 года. Методом полимеразной цепной реакции и полиморфизма длин рестрикционных фрагментов проанализирован полиморфный вариант rs4686302 гена OXTR у пациенток с аденомиозом (n = 79) и у пациенток группы контроля (n = 49), средний возраст которых составил 39,9 ± 7,74 и 37,0 ± 9,20 года соответственно. Для анализа распределения генотипов и аллелей использовали критерий хи-квадрат (χ²). Статистическую обработку данных проводили в программе Jamovi версии 1.2.27.

Результаты. У пациенток с аденомиозом уровень окситоцина в сыворотке крови был достоверно выше, чем у пациенток группы контроля: 130,0 ± 27,9 и 95,9 ± 26,7 пг/мл соответственно. Минорный аллель А полиморфного варианта rs4686302 гена OXTR достоверно чаще встречался у пациенток с аденомиозом (28,5 %), чем у женщин группы контроля (13,3 %) и в общей выборке (11–15 %, по данным проекта 1000 Genomes Project). Шансы развития аденомиоза в группе пациенток с аллелем А (генотипы G/А и A/A) в 2,44 раза выше по сравнению с пациентками с генотипом G/G (ОШ 2,44; 95 % ДИ 1,13–5,28).

Заключение. Полученные результаты позволяют сделать заключение об участии окситоцина и его рецептора в патогенезе аденомиоза и обосновывают необходимость продолжения исследований в данном направлении.

Синдром поликистозных яичников относится к распространенным гетерогенным заболеваниям с метаболическими нарушениями. В последнее десятилетие изучение патогенеза синдрома поликистозных яичников связано с развитием молекулярной генетики, транскриптомики и методов секвенирования. Многочисленные исследования показали, что изучение генетических маркеров и эпигенетических изменений метаболических нарушений, окислительного стресса, хронического воспаления, митохондриальной дисфункции при синдроме поликистозных яичников — важное направление в патогенезе и этиологии данного заболевания. Цель настоящего обзора заключалась в описании генов-кандидатов патофизиологии синдрома поликистозных яичников, ассоциированных с нарушениями углеводного обмена, по данным современной отечественной и зарубежной литературы за последние пять лет. Данные о генах-кандидатах оценивали в соответствии с основными аспектами патофизиологии синдрома поликистозных яичников: метаболической дисфункцией, дисбалансом андрогенов и гонадотропинов, воспалением. Гены инсулина (с переменным числом тандемных повторов) INS-VNTR, IRS-1, IRS-2, INSR, адипонектина, кальпаин-10, CY1A1, CYP11A1, PON1, DENND1A и TCF7L2 ассоциированы с метаболическими нарушениями при синдроме поликистозных яичников. Генетические варианты генов, регулирующих экспрессию и механизм действия инсулина, а также его рецепторов и субстратов (IRS-1, IRS-2, INSR), предполагают в качестве возможных факторов, участвующих в формировании клинических и метаболических проявлений синдрома поликистозных яичников. Данные об уровне экспрессии гена PPARγ (и его коактиватора PGC-1α) у женщин с синдромом поликистозных яичников указывают на наличие генных полиморфизмов PPARγ, ассоциированных с резистентностью к инсулину. Таким образом, представленные в обзоре сведения по изучению полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) и генов-кандидатов показали, что нарушения углеводного обмена при синдроме поликистозных яичников обусловлены многочисленными плейотропными эффектами. Исследование генетических маркеров и эпигенетических изменений при метаболических нарушениях, окислительном стрессе, хроническом воспалении, митохондриальной дисфункции, обусловленных синдромом поликистозных яичников, — важное направление изучения патогенеза данного заболевания.

Миома матки — доброкачественная полиэтиологическая гормоночувствительная моноклональная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток миометрия, которая различается размерами, локализацией, темпами роста, соотношением паренхимы и композиции стромального компонента, морфогистогенезом и клиническими проявлениями. Несмотря на частую встречаемость данного заболевания, патогенез миомы матки недостаточно изучен. В частности, представляет интерес роль псевдокапсулы. Остаются дискутабельными вопросы о целесообразности сохранения псевдокапсулы при миомэктомии, а также о том, ассоциировано ли ее оставление с риском рецидива заболевания. В работе проанализированы источники литературы, опубликованные с 2013 по 2023 г. и доступные в базах данных PubMed и Scopus, а также основные аспекты российских клинических рекомендаций и международных гайдлайнов. В обзоре рассмотрены эпидемиологические особенности, аспекты клинических проявлений миомы матки, интраоперационная и морфологическая характеристика псевдокапсулы, сведения о роли гена MED12, биомаркеров PGP 9.5, SP и VIP, VEGFR, IGF-2, эндоглина, окситоцина в патогенезе миомы матки. Представлены данные о влиянии агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона на морфофункциональное состояние псевдокапсулы. Несмотря на возможные регенеративные свойства псевдокапсулы, все еще недостаточно систематических исследований, касающихся молекулярных и биохимических характеристик псевдокапсулы, что обусловливает необходимость дальнейшего изучения данной морфологической структуры.

Эндометриоз — хроническое мультифакторное заболевание, поражающее каждую десятую женщину репродуктивного возраста. В патогенезе развития эндометриоза важную роль играют генетические, эндокринные и иммунологические факторы. В последние годы все активнее изучается роль микробиоты влагалища в патогенезе эндометриоза. Однако вклад вирусной инфекции, например папилломавирусной и герпесвирусной, в развитие заболевания изучен недостаточно. Данный обзор освещает современные представления о роли папилломавирусной и герпесвирусной инфекций в генезе эндометриоза. Полученные данные убеждают нас в необходимости дальнейшего поиска новых взаимосвязей между папилломавирусной и герпесвирусной инфекциями, микробиотой органов репродуктивной системы и патогенезом такого многогранного заболевания, как эндометриоз.

На сегодняшний день продолжается активное внедрение генетических технологий в практическую медицину. Растет число генетических заболеваний, для которых появляются разные варианты генотерапевтической и таргетной терапии. Вместе с тем увеличивается и генетический груз в популяции, и единственный способ его снижения — всеобщее внедрение первичных профилактических программ, наиболее значимая из которых — преконцепционный скрининг, или скрининг носительства моногенных заболеваний. В настоящем обзоре подробно рассмотрены различные варианты преконцепционного скрининга и обозначены основные категории лиц, которым такое обследование показано: школьники старших классов, пары при регистрации брака, пары при планировании беременности, женщины на раннем сроке беременности, родственники членов семьи подростков с установленными нарушениями, доноры спермы и яйцеклеток, используемых в циклах экстракорпорального оплодотворения. Приведены подробный исторический аспект и примеры различных международных программ по скринингу носительства генетических заболеваний, которые свидетельствуют о целесообразности проведения последовательного анализа на моногенные болезни (сначала выполняют исследование у женщин). В рамках скрининга следует учитывать этнический состав популяции, но в случае смешанного населения и высокой частоты миграции предпочтительно использовать расширенную панель, включающую наиболее частые заболевания, характерные для народностей, населяющих определенный регион. Наилучшие результаты достигаются при обязательном или практически обязательном скрининге. В обзоре указаны основные шаги, которые сделаны в России за последние два года, описаны программы Института акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта, среди которых — программы бесплатного обследования для членов семей и родственников пациентов с наиболее частыми заболеваниями и пар с репродуктивными потерями, а также программа обследования на носительство шести основных заболеваний за счет средств пациента. В обобщающей части оценены перспективы практического применения скрининга носительства в России в группах популяционного и высокого риска, а также для доноров репродуктивного материала.